Minimale Resterkrankung (MRD) und die Rolle zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) bei Sarkomen

🧬 Neue Ära bei Sarkomen: MRD-Nachsorge mit ctDNA

Sarkome entstehen aus Knochen oder Weichgewebe und sind mit mehr als 70 unterschiedlichen histologischen Subtypenseltene, aber aggressive Krebserkrankungen. Trotz Behandlungsfortschritten belasten hohe Rezidiv- und Metastasierungsraten Lebensdauer und Lebensqualität erheblich. Da herkömmliche Nachsorgeverfahren auf sichtbar werdende Erkrankung warten, kann eine mikroskopische Resterkrankung (MRD, Minimal Residual Disease) übersehen werden.

Der ctDNA-basierte Nachweis einer MRDkönnte diese Lücke schließen. Dieser Beitrag behandelt den Stellenwert zirkulierender Tumor-DNA in der Sarkomnachsorge, ihren klinischen Nutzen und die aktuellen Grenzen.

Minimale Resterkrankung (MRD)bezeichnet nach einer Krebsbehandlung verbliebene Tumorzellen, deren Zahl für einen Nachweis durch Bildgebung zu gering ist.

• Diese Zellen sind die wesentliche Quelle von Rezidiven und Metastasen.
• Der MRD-Nachweis ist entscheidend, um zu beurteilen, ob die Erkrankung in vollständiger Remission ist .
• Bei Hochrisikotumoren wie Sarkomen bietet frühe MRD-Erkennung die Möglichkeit, Rezidive vorherzusehen und rechtzeitig einzugreifen .

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA)ist genetisches Material, das Tumorzellen bei Apoptose oder Nekrose sowie durch aktive Freisetzung ins Blut abgeben.

Diese DNA-Fragmente tragen die genetischen Mutationen des Tumors und machen seine biologische Spur sichtbar. ctDNA dient damit als einzigartiger „Fingerabdruck“ für das Vorhandensein von Krebs.

Durch eine einfache Blutuntersuchung, die Flüssigbiopsie , lassen sich diese Fingerabdrücke isolieren und analysieren. Auch wenn eine Tumorbiopsie unmöglich ist, kann mithilfe der ctDNA das genetische Profil der Erkrankung bestimmt werden.

Serielle ctDNA-Messungenkönnen Veränderungen der Tumorlast in Echtzeit abbilden.

Die bei Sarkomen vorhandene genetische Vielfalt und das hohe Rezidivrisikomachen die ctDNA-basierte MRD-Nachsorge in dieser Tumorgruppe besonders sinnvoll.

Aktuelle Untersuchungen zeigen vielversprechende ctDNA-Ergebnisse bei der frühen Rezidiverkennung und der Beurteilung des Therapieansprechens :

In einer Studie der Stanford University wurde der Signatera genannte tumorspezifische ctDNA-Test bei 16 Hochrisiko-Sarkompatienten untersucht. Die Übereinstimmung zwischen ctDNA und radiologischem Rezidiv betrug 87,5% .

Bei 5 von 6 Patienten mit Rezidiv (83.3%) war ctDNA schon vor den bildgebenden Befunden positiv, und zwar im Mittel 66 Tage (pleomorphes Liposarkom), 49 und 14 Tage (beides Leiomyosarkom) zuvor . Dies zeigt, dass ein molekulares Fortschreiten der Erkrankung lange vor radiologischen Befunden erkannt werden kann.

Sensitivität: 83.3%
Spezifität: 90%

Diese Befunde stützen den Einsatz von ctDNA in der Sarkomnachsorge als Frühwarninstrument .

In der von Natera auf dem ASCO 2025 vorgestellten Studie mit der bisher größten Sarkomkohorte wurden:

• Etwa 200 Patienten und 2100+ Plasmaproben analysiert.
• Der Signatera-Testerreichte bei der Rezidiverkennung:
  • Sensitivität: 89%
  • Spezifität: 100%
• Bei Leiomyosarkomen wurde eine Sensitivität von 93% berichtet.

Ergebnis: Diese Werte zeigen, dass ctDNA besonders bei Subtypen wie Leiomyosarkom ein verlässliches Nachsorgeinstrument sein könnte.

Veränderungen des ctDNA-Spiegels können genutzt werden, um das Therapieansprechen in Echtzeit zu verfolgen .

In Nateras Studie wurde bei Leiomyosarkompatienten zwischen ctDNA-Kinetik, also Änderungsgeschwindigkeit des Spiegels, und Therapieansprechen eine Korrelation von 90% festgestellt.

Yiwei Fu und Kollegenuntersuchten 84 Sarkompatienten anhand personalisierter MRD-Panels auf Grundlage des Tumorgewebes:

• Erfolgsrate bei der MRD-Panel-Erstellung: 78.6%
• Bei Knochentumoren: 85.1% – Bei Weichgewebesarkomen: 75%

Bei 8 von 27 postoperativ ctDNA-positiven Patienten (30%) wurde Positivität nachgewiesen. Bei 3 dieser Patienten wurde das Rezidiv 12, 30 und 101 Tage nach ctDNA-Positivität radiologisch bestätigt.

Bei zwei neoadjuvant behandelten Patienten zeigten sich Parallelen zwischen der Änderung der ctDNA-Allelfrequenz und der Tumorgröße:

• Bei gleichbleibender Allelfrequenz wuchs der Tumor weiter.
• Bei sinkender Allelfrequenz wurde eine Tumorverkleinerung beobachtet.

Diese Daten zeigen, dass ctDNA neben Rezidiven auch zur Vorhersage der Therapiewirksamkeit genutzt werden könnte.

ctDNA-Tests könnten für die patientenspezifische Therapieplanung eine wichtige Orientierung bieten.

• ctDNA-negative Patienten haben ein niedriges Rezidivrisiko; deshalb lassen sich unnötige toxische adjuvante Therapien vermeiden.
• Bei anhaltend ctDNA-positiven Patienten kann die Behandlung intensiviert werden oder ein Wechsel zu alternativen Strategien erfolgen.

Dieser Ansatz verbessert neben der Therapiewirksamkeit auch die Lebensqualität und besitzt das Potenzial, Behandlungskosten zu senken .

Antwort: Ja, trotz negativer ctDNA können Patienten ein Rezidiv haben; solche Fälle kommen vor. Dies heißt „falsch negativ“ und hängt mit der Sensitivität des ctDNA-Tests zusammen.

• In der Stanford-Studie trat bei 1 von 6 Patienten trotz negativer ctDNA ein Rezidiv auf. Das entspricht einer Falsch-negativ-Rate von 16.7%.
• Gesamtsensitivität in der Natera-Studie: 89% → Bei etwa 11 von 100 Patienten könnte ctDNA das Rezidiv nicht anzeigen.

Gründe:

• Geringe Tumorlast → Kann unterhalb der Nachweisgrenze liegen.
• Unterschiedliche Freisetzung → Nicht jeder Tumor gibt gleich viel ctDNA ab.
• Tumorlokalisation → Hirntumoren geben beispielsweise nur wenig ctDNA in den Kreislauf ab.
• Testempfindlichkeit → Die geringste nachweisbare Allelfrequenz ist entscheidend.

Hinweis: Deshalb muss die ctDNA-Nachsorge unbedingt zusammen mit radiologischer Bildgebung erfolgen.

Ja. Die große genetische Vielfalt der Sarkome macht die ctDNA-Nachsorge komplexer. Daher sollten tumorspezifische, also personalisierte ctDNA-Panels bevorzugt werden.

• Tumorinformierte Testssind empfindlicher als allgemeine Panels.
• Bei niedriger TMB (Mutationslast) kann die Nachweisbarkeit von ctDNA geringer sein.
• Bei Sarkomen mit Fusionsgenen können spezielle Tests nützlicher sein.

Sarkommutationen sind zu etwa 64% patientenspezifisch, tumorbasierte MRDerscheint daher panelbasierter MRD überlegen. Diese individuelle Mutationsvielfalt spricht dafür, dass die ctDNA-Nachsorge mit tumorspezifischen, personalisierten Panels empfindlicher und wirksamer ist.

Ewing-Sarkom: Bei diesem Tumor mit Fusionsgenen wie EWSR1-FLI1 bietet die ctDNA-Nachsorge hohe Empfindlichkeit .

• Mit Techniken wie ddPCR lassen sich diese Gene anhand der ctDNA verfolgen.
• Negativwerden der ctDNA ist mit guter, ihr Fortbestehen mit schlechter Prognose verbunden.

GIST: Meist liegen Mutationen in KIT oder PDGFRA vor.

• Diese Mutationen lassen sich hinsichtlich Ansprechen und Resistenz unter TKI-Therapie überwachen.
• Bei Hochrisikopatienten kann ctDNA klinische Entscheidungen in der MRD- und Therapienachsorge unterstützen.

Zusammengefasst: Bei Sarkomsubtypen mit charakteristischen genetischen Markern ist die ctDNA-Nachsorge eine wirksamere und gezieltere Strategie.

Bevor ctDNA-basierter MRD-Nachweis in der Sarkombehandlung klinische Routine wird, müssen noch grundlegende Hürden überwunden werden:

• Fehlende Standardisierung: Zwischen den Methoden besteht noch keine Übereinstimmung.
• Hohe Kosten: Besonders tumorspezifische, personalisierte ctDNA-Tests sind weiterhin teuer.
• Fehlende prospektive Daten: Prospektive Studien in großen Patientengruppen und klinische Leitlinien sind erforderlich.

🔬 Das wachsende Interesse an Flüssigbiopsien und technologische Fortschritte machen es jedoch sehr wahrscheinlich, dass diese Grenzen in naher Zukunft überwunden werden.

Mit günstigeren, empfindlicheren und breiter verfügbaren Tests könnte die ctDNA-Nachsorge in der Onkologie zu einem Standardinstrument werden.

Der auf zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) beruhende Nachweis minimaler Resterkrankung (MRD)könnte in der Sarkomnachsorge ein neues Kapitel eröffnen.

• Frühe Rezidiverkennung verschafft Patienten Zeit,
• Dynamische Bewertung des Therapieansprechens,
• Unterstützung individueller Therapieentscheidungen.

Künftige große Studien werden die Integration in klinische Entscheidungsalgorithmen beschleunigen und Patienten so konkrete Vorteile bei Lebensdauer und Lebensqualität bringen.

Wir werden diesen grundlegenden Wandel weiter verfolgen und für Sie darüber berichten.