Therapieansprechen bei Brustkrebs mit künstlicher Intelligenz vorhersagen

Personalisierte Behandlung und künstliche Intelligenz bei Brustkrebs

Brustkrebs umfasst verschiedene Subtypen. Manche Tumoren reagieren auf Hormone, etwa bei positiven Östrogen- oder Progesteronrezeptoren; andere wachsen durch einen Überschuss des Proteins HER2. Besonders häufig ist der Subtyp „HR-positiv, HER2-negativ“. Bei metastasierter Erkrankung werden hormonunterdrückende Medikamente meist mit speziellen Behandlungen, den CDK4/6-Hemmern, kombiniert. Diese Kombination verbessert häufig die Ergebnisse, aber nicht alle Patienten profitieren im gleichen Maß.

Warum sprechen manche Patienten gut an, während andere nicht den erwarteten Nutzen haben?

Hier kommt „künstliche Intelligenz“ ins Spiel. Damit sind Computersysteme gemeint, die menschliche Intelligenz nachahmen und komplexe Aufgaben lösen können. Maschinelles Lernen ist ein Teilgebiet, bei dem Systeme durch Datenanalysen Erfahrungen sammeln und aus Daten Vorhersagen ableiten. Sie entwickeln Entscheidungsmechanismen anhand erkannter Muster, ohne auf zuvor festgelegte Regeln angewiesen zu sein.

Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2024) wurde ein am Memorial Sloan Kettering Cancer Center entwickeltes Modell des maschinellen Lernens vorgestellt, das klinische Daten, etwa Alter und Metastasierung, sowie genomische Daten, etwa genetische Mutationen, analysiert , um ein besseres Therapieansprechen vorherzusagen. Ziel ist ein möglichst wirksamer Behandlungsplan ohne unnötige Nebenwirkungen und Behandlungskosten.

Mit diesem neuen Modell könnten Patienten eine klarere Antwort auf die Frage „Welcher Behandlungsplan passt angesichts meiner genetischen und klinischen Merkmale am besten zu mir?“ erhalten. Solche personalisierten Ansätze könnten für Ärzte und Patienten eine vielversprechende neue Phase der Brustkrebstherapie einleiten.

Details der Studie

Forschungsinstrument: OncoCast-MPM

Das am Memorial Sloan Kettering Cancer Center entwickelte Lernmodell kombinierte klinische und genomische Daten zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs. In der Studie entstanden drei Modelle:

1. Modell auf Basis klinisch-pathologischer Daten
2. Modell auf Basis genomischer Daten
3. Modell mit integrierten klinischen und genomischen Daten

Patientengruppen und verwendete Daten

• Trainingsgruppe: 761 Patienten
• Testgruppe: 326 Patienten
• Genomanalyse: MSK-IMPACT-Test zur Bestimmung von Genmutationen in Tumorproben vor der Therapie oder innerhalb von 2 Monaten nach Therapiebeginn

Ergebnisse

1. Modell auf Basis klinisch-pathologischer Daten: Dieses Modell teilte Patienten anhand klinisch-pathologischer Merkmale in drei Risikogruppen ein:

• Hohes Risiko: Medianes progressionsfreies Überleben (PFS): 6,3 Monate
• Mittleres Risiko: Medianes PFS: 15,2 Monate
• Niedriges Risiko: Medianes PFS: 24,5 Monate

2. Modell auf Basis genomischer Daten: Auch die Analyse genomischer Mutationen und Biomarker identifizierte drei Risikogruppen:

• Hohes Risiko: Medianes PFS: 9,9 Monate
• Mittleres Risiko: Medianes PFS: 18,1 Monate
• Niedriges Risiko: Medianes PFS: 23,1 Monate

3. Integriertes Modell aus klinischen und genomischen Daten: Dieses Modell verband beide Datentypen und identifizierte vier Risikogruppen:

• Hohes Risiko: Medianes PFS: 5,3 Monate
• Niedriges Risiko: Medianes PFS: 29 Monate
• Zwei mittlere Risikogruppen: Mediane PFS-Zeiten: 10,7 und 19,8 Monate

Vorteil des integrierten Modells

Der entscheidende Vorteil war die deutlichere Trennung zwischen hohem und niedrigem Risiko. Im integrierten Modell betrug der Unterschied zwischen diesen Gruppen das 6,5-Fache , während er bei rein klinisch-pathologischen oder rein genomischen Modellen auf das 3-4-Fache begrenzt blieb.

Wichtige Marker

Das Lernmodell hob folgende Faktoren als Prädiktoren des Therapieansprechens hervor:

Genomische Marker einer schlechten Prognose:

• TP53-Verlust: Verlust eines für die DNA-Reparatur wichtigen Gens
• MYC-Amplifikation: Vermehrung eines Gens, das die Zellteilung fördert
• PTEN-Verlust: Verlust eines Tumorsuppressorgens
• Veränderungen des RTK-MAPK-Signalwegs: Mutationen in Signalwegen des Zellwachstums
• RB1-Verlust: Spielt bei der Entwicklung einer Resistenz gegen CDK4/6-Hemmer eine Rolle
• Verdopplung des gesamten Genoms: Verdopplung des genetischen Materials
• Ausgeprägter Heterozygotieverlust: Abnahme der genetischen Vielfalt

Klinische Marker:

• Lebermetastasen
• Behandlungsfreies Intervall von weniger als 1 Jahr
• Negativer Progesteronrezeptor
• Niedrige Östrogenrezeptorexpression
• Viszerale Metastasen in inneren Organen

Da diese Faktoren bei der Diagnose einer metastasierten Erkrankung leicht festzustellen sind, lässt sich das Modell klinisch breit einsetzen.

Künftige Anwendungen und Pläne

Solche Modelle könnten Behandlungsstrategien verändern. Bei Patienten mit hohem Risiko:

• Engmaschige klinische Kontrollen
• Verlaufskontrolle durch Flüssigbiopsien und tumorbezogene Biomarker
• Frühzeitige Vermittlung zu Zweitlinientherapien und klinischen Studien

Da es sich um eine retrospektive Analyse handelt, muss das Modell in einer größeren Patientengruppe validiert werden. Das MSK-Team testet es deshalb derzeit an externen Datensätzen und entwickelt ein Online-Vorhersageinstrument für Kliniker.

Grenzen der Studie

• Studie aus einem einzigen Zentrum: Auf Daten des Memorial Sloan Kettering Cancer Center beschränkt.
• Retrospektive Analyse: Fehlende prospektive Studien.
• Überweisungsbedingte Verzerrung: Patienten eines spezialisierten Krebszentrums können sich von der Allgemeinbevölkerung unterscheiden.

Um diese Grenzen zu überwinden, will das Forschungsteam die Zuverlässigkeit des Modells mithilfe internationaler Datenbanken erhöhen.

Fazit

Die Studie zeigt, dass sich patientenspezifische Risikogruppen bei Brustkrebs durch die Kombination klinischer und genomischer Daten genauer bestimmen lassen. Personalisierte Ansätze zur Steigerung der Wirksamkeit von CDK4/6-Hemmern könnten eine neue Phase der Behandlung einleiten.