Warum wirken Immuntherapien bei manchen Krebsarten nicht?

Warum wirken Immuntherapien bei manchen Krebsarten nicht?

Eine der größten Revolutionen der Krebstherapie in den vergangenen 10 Jahren waren die Immuncheckpoint-Inhibitoren . Antikörper gegen PD-1/PD-L1, CTLA-4 und neuerdings LAG-3 reaktivieren das Immunsystem und brachten bei lange schwer behandelbaren Krebsarten Durchbrüche. Besonders bei Melanom, Lungenkrebs und Nierenkrebs weckten dauerhafte Antworten große wissenschaftliche Begeisterung.

Allerdings wirken die Therapien nicht bei allen gleichermaßen. Klinische Daten zeigen, dass nur etwa ein Drittel der Patienten langfristig profitiert . Bei den übrigen fehlt entweder von Beginn an ein Ansprechen (primäre Resistenz) oder der anfängliche Nutzen geht mit der Zeit verloren (erworbene Resistenz).

Eine der wichtigsten Fragen der Onkologie lautet daher: Warum versagen diese starken, das Immunsystem aktivierenden Behandlungen bei manchen Patienten? Die Antwort ist mehr als wissenschaftlich interessant: Sie ist entscheidend, um das Leben von mehr Patienten zu verlängern.

🔑 Immunologisch „heiße“ und „kalte“ Tumoren

Ein entscheidender Erfolgsfaktor ist die Wechselwirkung des Tumors mit dem Immunsystem.

• Immunologisch heiße Tumoren: Hohe Tumormutationslast (TMB), viele Neoantigene und im Tumormikromilieu eine ausgeprägte T-Zell-Infiltration begünstigen ein besseres Immuntherapieansprechen.
• Immunologisch kalte Tumoren: Sind für das Immunsystem nahezu unsichtbar. Die TMB ist niedrig, T-Zellen fehlen entweder völlig (Immunwüste) oder gelangen nicht ins Tumorinnere (Immunausschluss). Deshalb sind diese Tumoren immuntherapieresistent.

Heiße Tumoren aktivieren also das Immunsystem, kalte verbergen sich gewissermaßen davor.

Krebsarten mit starkem oder schwachem Immuntherapieansprechen

Hinweis: Die Tabelle beschreibt allgemeine Immunantworttrends; individuelle Reaktionen können abweichen.

Primäre Resistenz von Beginn an

Primäre Resistenzbedeutet, dass die Immuntherapie von Anfang an wirkungslos bleibt. Der Tumor spricht trotz Therapiebeginn nicht an. Dies ist eines der größten Hindernisse bei ungefähr zwei Dritteln der Patienten in der Behandlung.

Hauptursachen:

• Antigenmangel: Ohne genügend Zielstrukturen kann das Immunsystem den Tumor nicht erkennen.
• Verlust von HLA oder B2M: Tumorzellen entfernen ihre Präsentationsmerkmale für das Immunsystem. T-Zellen können dann nicht aktiv werden.
• WNT–β-Catenin und STK11/KEAP1-Mutationen: Diese Veränderungen verhindern das Eindringen von Immunzellen und erzeugen eine Immunwüste.
• Unterdrückung durch das Tumormikromilieu: Der Tumor schafft ein stark immunsuppressives Umfeld, das T-Zellen hemmt.
• Ungleichgewicht der Darmflora: Neuere Studien zeigen eine entscheidende Rolle des Darmmikrobioms für das Immuntherapieansprechen.

Immunwüste und Immunausschluss:

Ein typisches Bild primärer Resistenz ist die „Immunwüste“mit nahezu fehlenden T-Zellen um den Tumor. Beim „Immunausschluss“erreichen T-Zellen die Tumorumgebung, gelangen aber nicht hinein. In beiden Situationen läuft Immuntherapie ins Leere.

Klinisches Beispiel:

STK11/KEAP1-Mutationen bei Lungenkrebs gehen häufig mit fehlender Wirksamkeit einer alleinigen PD-1-Therapie einher. Daher werden meist Kombinationsbehandlungen wie PD-1 + CTLA-4 oder PD-1 + Chemotherapie bevorzugt.

♻️ Später erworbene Resistenz

Erworbene Resistenzliegt vor, wenn der Tumor nach anfänglichem Ansprechen lernt, dem Immunsystem zu entgehen. Zunächst schrumpft er, später wächst er erneut. Dies gehört zu den besonders enttäuschenden klinischen Verläufen.

Wichtigste Mechanismen:

• Verlust von Neoantigenen: Anfangs erkannte Tumorantigene verschwinden; T-Zellen können den Tumor nicht mehr erkennen.
• Störung des JAK/STAT-Signalwegs: Tumorzellen reagieren nicht mehr auf Interferonsignale. Trotz Immunalarm bleibt die Abwehr unwirksam.
• Zunahme alternativer Checkpoints: Moleküle wie TIM-3, LAG-3 und TIGIT bremsen T-Zellen zusätzlich.
• T-Zell-Erschöpfung: Nach langem Kampf verlieren T-Zellen ihre Funktion und werden unwirksam.

Klinische Hinweise:

• MSI-H-Darmkrebs: Anfangs oft sehr gutes Ansprechen. Entwickeln sich später jedoch ein B2M-Verlust oder JAK1/2-Mutationen , wird die Progression unvermeidlich.
• Melanom: Bei Resistenz nach vorherigem PD-1-Ansprechen werden häufig eine LAG-3-Zunahme oder T-Zell-Erschöpfung beobachtet.

💡 Wichtiger Hinweis:

Erworbene Resistenz entsteht meist in den ersten Jahren. Auch bei Ansprechen sind deshalb regelmäßige engmaschige klinische Kontrollen und erneute Biopsien zur Überwachung nötig.

Strategien zur Überwindung

Gegen Immuntherapieresistenz werden sowohl bereits eingesetzte Kombinationen als auch innovative Forschungsansätze verfolgt.

✔️ Klinisch eingesetzt:

• PD-1 + CTLA-4: Standard bei Melanom und NSCLC. Während PD-1 das Gaspedal betätigt, wird die CTLA-4-Bremse gelöst und die T-Zell-Aktivierung verstärkt.
• PD-1 + LAG-3: Nivolumab + Relatlimab ist von der FDA beim Melanom zugelassen. Es beseitigt zusätzlich die LAG-3-Bremse, die nach aufgehobener PD-1-Hemmung wirksam wird.
• PD-1 + Chemo-/Strahlentherapie: Zytotoxische Therapien setzen Tumorantigene frei, wodurch das Immunsystem das Ziel besser erkennt.
• PD-1 + VEGF-Inhibitor: Hemmt bei Nieren- und Leberkrebs die Gefäßbildung und erleichtert Immunzellen den Tumorzutritt.

🔬 In Erforschung:

• Mikrobiomveränderung durch FMT oder Probiotika: Gesunde Darmflora verbessert die T-Zell-Antwort auf Immuntherapie.
• Adenosin-, TGF-β- und IDO-Inhibitoren: Zielen auf immunsuppressive Moleküle im Tumormikromilieu.
• Onkolytische Viren, STING-/TLR-Agonisten: Machen kalte Tumoren immunologisch sichtbar und verwandeln sie in heiße.
• Personalisierte Neoantigenimpfstoffe (mRNA): Individuell hergestellte Tumorantigene lenken einen gezielteren Immunangriff.

Aktuelle Ansätze wollen mehrere vom Tumor genutzte Unterdrückungsmechanismen gleichzeitig beseitigen, statt nur einen einzelnen Checkpoint anzugreifen.

Klinische Szenarien

Der Erfolg hängt von Krebsart und genetisch-immunologischen Tumormerkmalen ab. Häufige Szenarien sind:

• NSCLC mit STK11/KEAP1-Mutation: Diese Mutationen erschweren Immunzellen das Eindringen in den Tumor. Fallbeispiel: Bei einem 60-jährigen Lungenkrebspatienten versagte PD-1 allein, während PD-1 + CTLA-4 oder PD-1 + Chemotherapie deutlich half.
• Melanom: Bei fehlendem PD-1-Ansprechen kann PD-1 + LAG-3 die Progression verzögern. Fallbeispiel: Kleine klinische Serien machen Hoffnung, dass bei Progression nach längerer PD-1-Therapie eine fäkale Mikrobiotatransplantation (FMT) erneut Ansprechen ermöglichen kann.
• MSI-H-Darmkrebs: Anfangs die Gruppe mit dem größten Immuntherapienutzen. Später können jedoch B2M-Verlust oder JAK1/2-Mutationen Resistenz hervorrufen. Fallbeispiel: Nach ausgezeichnetem Ansprechen in den ersten 12 Monaten zeigte die nächste PET eine Progression; eine erneute Biopsie bestätigte B2M-Verlust.
• Nierenzellkarzinom: Nivolumab + Ipilimumab ist ein wirksamer Standard. Bei manchen entsteht primäre Resistenz; ein zusätzlicher VEGF-Inhibitor kann dann das Ansprechen verbessern. Fallbeispiel: Bei Resistenz gegen alleinige Immuntherapie schrumpften Metastasen nach Ergänzung eines VEGF-Inhibitors.
• Kopf-Hals-Krebs: Bei hohem PD-L1 kann Pembrolizumab allein helfen. Bei niedrigem PD-L1 ist eine Chemoimmuntherapie-Kombination wirksamer. Fallbeispiel: Bei niedrigem PD-L1 schritt die Erkrankung unter alleiniger Immuntherapie rasch fort und konnte nach Ergänzung von Chemotherapie kontrolliert werden.

Therapieentscheidungen erfordern somit die gemeinsame Bewertung von Tumorgenetik, Immunmikromilieu und Patientenfaktoren, statt sich auf einen einzelnen Biomarker zu stützen.

Geplante künftige Studien

Die Forschung sucht intensiv nach Wegen gegen Immuntherapieresistenz. Folgende Strategien könnten die klinische Praxis künftig verändern:

• TIGIT-Inhibitoren: Sollen mit PD-1 eine weitere T-Zell-Bremse lösen. Sie werden in Phase 3 untersucht und machen besonders bei PD-1-refraktärem Melanom und Lungenkrebs Hoffnung.
• Hemmer des Adenosinsignalwegs: Verhindern die Ansammlung immunsuppressiven Adenosins im Tumormikromilieu und reaktivieren T-Zellen. Besonders kalte Tumoren sollen dadurch immunologisch heiß werden.
• Onkolytische Viren und STING-Agonisten: Eine Strategie zum Entfachen kalter Tumoren: Infektion von Tumorzellen setzt Antigene frei und sendet starke Alarmsignale an das Immunsystem.
• Mikrobiomeingriffe: FMT und Probiotika können durch Neuordnung der Darmflora die Immuntherapie verbessern. Nach ersten Phase-2-Ergebnissen sind größere Phase-3-Studien geplant.
• Personalisierte Neoantigenimpfstoffe (mRNA): Tumorspezifische mRNA-Impfstoffe könnten die Abwehr wie ein persönlicher Trainer lenken. Sie werden zusammen mit PD-1-Inhibitoren untersucht.
• Perspektive der Türkei: Die Teilnahme an klinischen Studien steigt. Innovative Immuntherapien wie LAG-3- und TIGIT-Wirkstoffe sind derzeit nur im Rahmen einer klinischen Studie zugänglich. Das erhöht für türkische Patienten die Bedeutung internationaler Forschungsteilnahme.

Künftige Immuntherapien sollen gemeinsam gegen die vielfältigen Strategien vorgehen, mit denen sich Tumoren dem Immunsystem entziehen.

✅ Fazit

Immuntherapien haben vielen Patienten längeres Leben und sogar dauerhafte Remissionen ermöglicht. Doch nicht alle profitieren. Resistenz bleibt eine der größten Hürden der onkologischen Praxis.

Die stärksten gegenwärtigen Instrumente sind die biomarkerbasierte Patientenauswahl, sinnvolle Kombinationstherapie und die sorgfältige klinische Überwachung. Damit lassen sich manche Resistenzmuster bereits überwinden.

Mikrobiomeingriffe, neue Checkpoint-Inhibitoren, onkolytische Viren und personalisierte Neoantigenimpfstoffe könnten künftig bei weit mehr Patienten ein dauerhaftes Ansprechen ermöglichen.

Immuntherapie hilft noch nicht allen, doch die intensive Erforschung der Resistenzmechanismen lässt die Hoffnung in der Onkologie weiter wachsen.

📚 Literatur

1. Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, Ribas A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell. 2017. [DOI-Link]
2. Skoulidis F, Goldberg ME, Greenawalt DM, et al. STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery. 2018. [DOI-Link]
3. Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021. [DOI-Link]