أفضل النتائج حتى الآن مع Inavolisib في سرطان الثدي ذي طفرة PIK3CA

من فئة مثبطات PI3K، inavolisib دواء سرطان موجّه جديد معروف بهذا الاسم، لدى مرضى سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبل الهرمون (HR) والسلبي لـ HER2، الذين تقدم سرطانهم أو نكس أثناء العلاج الهرموني بعد الجراحة أو خلال 12 شهرًا من إكماله، والحاملين لطفرة PIK3CA، وبالاشتراك مع palbociclib (اسم العبوة Reampla) وfulvestrant (اسم العبوة Faslodex)، مدة البقاء دون تقدم (PFS)، مقارنة بمن عولجوا بـ palbociclib وfulvestrant فقط، أكثر من الضعف أطالها.

إذا اعتُمد Inavolisib، فقد يكون لعلاج السرطانات ذات طفرة PIK3CA المحددة، Pimreva ذو المادة الفعالة alpelisib بديلًا للدواء المسمى بذلك.

سرطان الثدي المتقدم يشير إما إلى مرض متقدم موضعيًا لدرجة لا يمكن استئصاله جراحيًا، أو إلى مرض نقيلي:

• انتشر سرطان الثدي المتقدم موضعيًا إلى أنسجة قرب الثدي، ولكنه لم ينتشر إلى أجزاء الجسم خارج الثدي.
• انتشر سرطان الثدي النقيلي إلى أجزاء من الجسم بعيدة عن الثدي، مثل العظام أو الكبد.
• البقاء دون تقدم هو المدة التي يعيشها المريض دون نمو السرطان؛ وبعبارة أخرى، المدة التي يُبقى فيها المرض تحت السيطرة بالعلاج.

من المرحلة-3 التي عُرضت فيها نتائج Inavolisib، INAVO120 دراستها، في 8 ديسمبر 2023، ندوة San Antonio لسرطان الثديفيها (SABCS) عُرضت.

لماذا أُجريت هذه الدراسة؟

من سرطانات الثدي الإيجابية لـ HT والسلبية لـ HER2، في %40 توجد طفرة PIK3CA توجد. وحاليًا، يوجد دواء معتمد واحد فقط لعلاج سرطان الثدي الحامل لهذه الطفرة، وهو alpelisib، وهو مثبط PI3K أيضًا.

تحجب مثبطات PI3K مسار PI3K. ويساعد مسار PI3K جميع الخلايا، بما فيها السليمة والسرطانية، على الحصول على الطاقة. وعندما يصبح هذا المسار مفرط النشاط بسبب طفرة في جين PIK3CA، فقد يتيح للخلايا السرطانية البقاء والنمو. وتهدف مثبطات PI3K إلى قتل الخلايا السرطانية بحجب هذا المسار.

تنشئ الطفرات المختلفة في جين PIK3CA أشكالًا مختلفة من بروتين PI3 يسميها الباحثون الأشكال النظيرة. ولـ PI3 أشكال نظيرة عدة؛ أحدها الشكل ألفا. ويستهدف Alpelisib الشكل ألفا خصوصًا.

بسبب استهدافه الشكل ألفا، قد يسبب alpelisib مستويات مرتفعة جدًا من سكر الدم وتفاعلات جلدية خطيرة، بما فيها الطفح والبثور.

يستهدف Inavolisib الشكل ألفا أيضًا، ولكنه يضر بالإضافة إلى ذلك الأشكال الطافرة لهذا الشكل النظير. ويعتقد الباحثون أن ذلك سيسبب آثارًا جانبية أقل شدة من alpelisib.

تفاصيل الدراسة

شملت الدراسة، أثناء العلاج الهرموني بعد الجراحة أو خلال 12 شهرًا من إكماله، مرضى نكس سرطانهم وذوي طفرة PIK3CA، شُخّصوا بسرطان ثدي متقدم إيجابي مستقبل الهرمون وسلبي HER2، وعددهم 325 شخصًا.

لم يتلق أي مريض علاجًا لسرطان الثدي المتقدم.

وزّع الباحثون الأشخاص عشوائيًا على مجموعتي علاج:

• تلقى 161 شخصًا inavolisib وpalbociclib وfulvestrant
• تلقى 164 شخصًا دواء وهميًا يشبه inavolisib ولكنه لا يحتوي دواءً، مع palbociclib وfulvestrant

تلقى الأشخاص العلاج حتى نمو السرطان أو ظهور آثار جانبية غير مقبولة.

كان لدى هؤلاء المرضى الـ 325، إلى جانب مقاومتهم للعلاج الهرموني، خصائص الخطر المرتفع الإضافية التالية:

• كان %48 من المرضى قبل انقطاع الطمث.
• لدى %80 نقائل حشوية (في الأعضاء الداخلية)، ولدى %50 إصابة الكبد.

خصائص أخرى:

• %38 آسيويون.
• %48 استخدام تاموكسيفين المساعد وحده.

النتائج

بلغت مدة المتابعة الوسيطة 21.3 شهرًا. ويعني ذلك متابعة نصف الأشخاص مدة أطول والنصف الآخر مدة أقصر.

عند مدة المتابعة الوسيطة، كانت مدة البقاء دون تقدم لدى متلقي inavolisib مع palbociclib وfulvestrant أطول بأكثر من الضعف مقارنة بمتلقي palbociclib وfulvestrant فقط. البقاء دون تقدم:

• 15 شهرًا لدى متلقي Inavolisib وpalbociclib وfulvestrant
• 7.3 أشهر لدى متلقي palbociclib وfulvestrant فقط
• نسبة المخاطر المصنفة طبقيًا (95% GA): HR 0.43 (0.32, 0.59) p<0.0001
• في ذراع Inavolisib، عند الشهر 6، بلغ معدل PFS ‏%82.9، بينما بلغ في ذراع الشواهد %55.9. وفي الشهر 12، كان PFS في مجموعة Inavolisib ‏%55.9، وفي مجموعة الشواهد %32.6. وفي الشهر 18، كانت هذه النسبة % 46.2 مقابل %21.2.

لم تكن معلومات البقاء الإجمالي — أي مدة حياة الأشخاص سواء نما السرطان أم لا — جاهزة للتحليل بعد، ولكن كان هناك اتجاه لبقاء إجمالي أفضل لدى متلقي inavolisib.

قد يصبح مزيج Inavolisib مع palbociclib وfulvestrant علاجًا معياريًا جديدًا لمرضى سرطان الثدي المتقدم ذوي طفرة PIK3CA والإيجابيين لمستقبل الهرمون والسلبيين لـ HER2.

الآثار الجانبية لـ Inavolisib

تشير النتائج إلى أن inavolisib حقق آمال الباحثين في أن يسبب آثارًا جانبية أقل شدة من alpelisib.

أكثر الآثار الجانبية التي يسببها Inavolisib شيوعًا (أكثر من %25):

• انخفاض تعداد خلايا الدم البيضاء
• قرحات الفم
• فقر الدم
• ارتفاع مستويات سكر الدم
• الإسهال
• الغثيان
• الطفح

ومع أن قرحات الفم وارتفاع مستويات سكر الدم والإسهال والطفح آثار جانبية شائعة، لم تكن خطيرة لدى معظم الأشخاص:

• لدى %5.6 قرحات فم خطيرة
• لدى %5.6 ارتفاع خطير في مستويات سكر الدم
• لدى %3.7 إسهال خطير
• لم يوجد طفح خطير لدى أي شخص

لم يوقف العلاج بسبب الآثار الجانبية سوى نحو %7 من متلقي Inavolisib وpalbociclib وfulvestrant.

مع أن بيانات هذه الدراسة واعدة جدًا، فمن المهم معرفة أن inavolisib لم يُعتمد بعد من FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية). ويُتوقع أن تتقدم Genentech، الشركة المصنعة لـ Inavolisib، بطلب الموافقة، ولكن موعد ذلك غير واضح حاليًا.