Bisher beste Ergebnisse mit Inavolisib bei PIK3CA-mutiertem Brustkrebs

Ein neues zielgerichtetes Krebsmedikament aus der Klasse der PI3K-Inhibitoren namens Inavolisib hat bei Patienten mit PIK3CA-mutiertem, Hormonrezeptor-(HR-)positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, deren Erkrankung während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der postoperativen Hormontherapie fortgeschritten oder erneut aufgetreten war, in Kombination mit Palbociclib (Handelsname Reampla) und Fulvestrant (Handelsname Faslodex) das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber einer alleinigen Behandlung mit Palbociclib und Fulvestrant mehr als verdoppelt.

Wenn Inavolisib zugelassen wird, könnte es bei Krebserkrankungen mit bestimmten PIK3CA-Mutationen eine Alternative zu Pimreva mit dem Wirkstoff Alpelisib darstellen.

Fortgeschrittener Brustkrebs bezeichnet entweder eine lokal fortgeschrittene, nicht operativ entfernbare oder eine metastasierte Erkrankung:

• Lokal fortgeschrittener Brustkrebs hat sich auf Gewebe in der Nähe der Brust ausgebreitet, jedoch nicht auf entfernte Körperregionen.
• Metastasierter Brustkrebs hat sich auf entfernte Körperregionen ausgebreitet, beispielsweise auf Knochen oder Leber.
• Progressionsfreies Überleben bezeichnet die Zeit, die ein Patient ohne Wachstum des Krebses lebt, also den Zeitraum, in dem die Behandlung die Erkrankung unter Kontrolle hält.

Die Phase-3-Studie INAVO120, in der die Ergebnisse zu Inavolisib vorgestellt wurden, wurde am 8. Dezember 2023 beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert.

Warum wurde diese Studie durchgeführt?

Bei HT-positivem, HER2-negativem Brustkrebs liegt in 40% der Fälle eine PIK3CA-Mutation vor. Derzeit ist nur ein Medikament gegen Brustkrebs mit dieser Mutation zugelassen: Alpelisib, ebenfalls ein PI3K-Inhibitor.

PI3K-Inhibitoren blockieren den PI3K-Signalweg. Der PI3K-Signalweg hilft allen Zellen, gesunden ebenso wie Krebszellen, Energie aufzunehmen. Wird er aufgrund einer Mutation im PIK3CA-Gen überaktiv, kann dies das Überleben und Wachstum von Krebszellen ermöglichen. Durch seine Blockade sollen PI3K-Inhibitoren Krebszellen abtöten.

Verschiedene Mutationen im PIK3CA-Gen erzeugen unterschiedliche Formen des PI3-Proteins, die Forschende als Isoformen bezeichnen. Von PI3 gibt es mehrere Isoformen, darunter die Alpha-Isoform. Alpelisib greift gezielt diese Alpha-Isoform an.

Durch die Hemmung der Alpha-Isoform kann Alpelisib einen sehr hohen Blutzuckerspiegel und schwere Hautreaktionen wie Ausschläge und Blasenbildung verursachen.

Auch Inavolisib greift die Alpha-Isoform an, schädigt zusätzlich jedoch deren mutierte Formen. Die Forschenden erwarten deshalb weniger schwere Nebenwirkungen als unter Alpelisib.

Einzelheiten der Studie

Die Studie umfasste 325 Personen mit PIK3CA-mutiertem, Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, deren Erkrankung während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der postoperativen Hormontherapie erneut aufgetreten war.

Keiner der Patienten war zuvor wegen fortgeschrittenen Brustkrebses behandelt worden.

Die Teilnehmenden wurden zufällig zwei Behandlungsgruppen zugeteilt:

• 161 Personen erhielten Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant.
• 164 Personen erhielten ein wie Inavolisib aussehendes, aber wirkstofffreies Placebo sowie Palbociclib und Fulvestrant.

Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis der Krebs wuchs oder nicht akzeptable Nebenwirkungen auftraten.

Neben der Resistenz gegen die Hormontherapie wiesen die 325 Patienten folgende weitere Hochrisikomerkmale auf:

• 48% befanden sich vor der Menopause.
• 80% hatten viszerale Metastasen in inneren Organen, 50% einen Leberbefall.

Weitere Merkmale:

• 38% waren asiatischer Herkunft.
• 48% hatten adjuvant ausschließlich Tamoxifen erhalten.

Ergebnisse

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 21,3 Monate. Die Hälfte der Teilnehmenden wurde also länger, die andere Hälfte kürzer beobachtet.

Zum Zeitpunkt der medianen Nachbeobachtung war das progressionsfreie Überleben unter Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant mehr als doppelt so lang wie unter Palbociclib und Fulvestrant allein. Es betrug:

• 15 Monate unter Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant
• 7,3 Monate unter Palbociclib und Fulvestrant allein
• Stratifizierte Hazard Ratio (95%-KI): HR 0,43 (0,32, 0,59), p<0,0001
• Nach 6 Monaten betrug die PFS-Rate im Inavolisib-Arm 82,9% gegenüber 55,9% im Kontrollarm. Nach 12 Monaten lagen die Werte bei 55,9% beziehungsweise 32,6%. Nach 18 Monaten betrugen sie 46,2% gegenüber 21,2%.

Die Daten zum Gesamtüberleben, also dazu, wie lange die Teilnehmenden unabhängig vom Tumorwachstum lebten, waren noch nicht reif für eine Analyse. Unter Inavolisib zeigte sich jedoch ein Trend zu besserem Gesamtüberleben.

Die Kombination aus Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant könnte ein neuer Behandlungsstandard bei PIK3CA-mutiertem, Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs werden.

Nebenwirkungen von Inavolisib

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich die Hoffnung der Forschenden auf weniger schwere Nebenwirkungen als unter Alpelisib erfüllt hat.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Inavolisib, die bei mehr als 25% auftraten, waren:

• Niedrige Zahl weißer Blutkörperchen
• Wunde Stellen im Mund
• Anämie
• Erhöhte Blutzuckerwerte
• Durchfall
• Übelkeit
• Hautausschlag

Obwohl wunde Stellen im Mund, erhöhte Blutzuckerwerte, Durchfall und Ausschlag häufig waren, verliefen sie bei den meisten Betroffenen nicht schwer:

• 5,6% hatten schwere wunde Stellen im Mund.
• 5,6% hatten stark erhöhte Blutzuckerwerte.
• 3,7% hatten schweren Durchfall.
• Niemand hatte einen schweren Hautausschlag.

Nur etwa 7% der mit Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant behandelten Personen brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Trotz der sehr vielversprechenden Daten ist zu beachten, dass Inavolisib noch nicht von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen ist. Es wird erwartet, dass der Hersteller Genentech einen Zulassungsantrag stellt; wann dies geschehen wird, ist derzeit jedoch unklar.