Инаволисиб: лучшие на сегодняшний день результаты при раке молочной железы с мутацией PIK3CA

Новый таргетный противоопухолевый препарат из класса ингибиторов PI3K — инаволисиб — в комбинации с палбоциклибом (торговое название Reampla) и фулвестрантом (торговое название Faslodex) у пациентов с распространенным гормон-рецептор-положительным (HR), HER2-отрицательным раком молочной железы с мутацией PIK3CA, у которых рак прогрессировал или рецидивировал во время послеоперационной гормональной терапии либо в течение 12 месяцев после ее завершения, увеличил выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с лечением только палбоциклибом и фулвестрантом более чем в два раза.

В случае одобрения инаволисиб может стать альтернативой для лечения опухолей с определенными мутациями PIK3CA препарату Pimreva с действующим веществом алпелисиб.

Распространенный рак молочной железы означает либо местно-распространенное заболевание, которое невозможно удалить хирургически, либо метастатическое заболевание:

• Местно-распространенный рак молочной железы распространяется на ткани вблизи молочной железы, но не на отдаленные части тела.
• Метастатический рак молочной железы распространяется на отдаленные части тела, например кости или печень.
• Выживаемость без прогрессирования — время, в течение которого пациент живет без роста опухоли; иначе говоря, период, когда лечение удерживает заболевание под контролем.

Результаты исследования инаволисиба фазы 3 INAVO120 были представлены 8 декабря 2023 года на Симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (SABCS).

Зачем проводилось это исследование?

При HT-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы мутация PIK3CA встречается в 40% случаев. В настоящее время для лечения рака молочной железы с этой мутацией одобрен только один препарат — алпелисиб, также являющийся ингибитором PI3K.

Ингибиторы PI3K блокируют сигнальный путь PI3K. Путь PI3K помогает всем клеткам, включая здоровые и раковые, получать энергию. Если мутация гена PIK3CA делает его чрезмерно активным, он может поддерживать выживание и рост раковых клеток. Блокируя этот путь, ингибиторы PI3K призваны уничтожать раковые клетки.

Различные мутации гена PIK3CA формируют разные формы белка PI3, которые исследователи называют изоформами. У PI3 есть несколько изоформ, одна из которых — альфа. Алпелисиб направленно воздействует именно на альфа-изоформу.

Из-за воздействия на альфа-изоформу алпелисиб может вызывать очень высокие уровни сахара в крови и тяжелые кожные реакции, включая сыпь и образование пузырей.

Инаволисиб также воздействует на альфа-изоформу, но дополнительно повреждает ее мутантные формы. Исследователи предполагают, что благодаря этому его побочные эффекты будут менее тяжелыми, чем у алпелисиба.

Подробности исследования

В исследование вошли 325 человек с распространенным гормон-рецептор-положительным, HER2-отрицательным раком молочной железы с мутацией PIK3CA, у которых заболевание рецидивировало во время послеоперационной гормональной терапии или в течение 12 месяцев после ее завершения.

Ни один пациент ранее не получал лечения по поводу распространенного рака молочной железы.

Участников случайным образом распределили в две группы лечения:

• 161 человек получал инаволисиб, палбоциклиб и фулвестрант
• 164 человека получали плацебо, похожее на инаволисиб, но не содержащее лекарства, + палбоциклиб и фулвестрант

Лечение продолжали до роста опухоли или появления неприемлемых побочных эффектов.

Помимо устойчивости к гормональной терапии, эти 325 пациентов имели следующие дополнительные признаки высокого риска:

• 48% пациентов находились в пременопаузе.
• У 80% были висцеральные метастазы (во внутренних органах), у 50% — поражение печени.

Другие характеристики:

• 38% — азиатского происхождения.
• 48% ранее получали только адъювантный тамоксифен.

Результаты

Медиана наблюдения составила 21,3 месяца. Это означает, что половину участников наблюдали дольше, а другую половину — меньше.

К моменту медианы наблюдения выживаемость без прогрессирования у получавших инаволисиб, палбоциклиб и фулвестрант была более чем вдвое выше, чем у получавших только палбоциклиб и фулвестрант. Она составила:

• 15 месяцев у получавших инаволисиб, палбоциклиб и фулвестрант
• 7,3 месяца у получавших только палбоциклиб и фулвестрант
• Стратифицированное отношение рисков (95% ДИ): HR 0,43 (0,32, 0,59), p<0,0001
• В группе инаволисиба показатель PFS на 6. месяце достиг 82,9%, а в контрольной группе составил 55,9%. На 12. месяце PFS составляла 55,9% в группе инаволисиба и 32,6% в контрольной группе. На 18. месяце показатели составляли соответственно 46,2% и 21,2%.

Данные общей выживаемости — того, сколько живут участники независимо от роста опухоли, — еще не были готовы к анализу, однако у получавших инаволисиб наблюдалась тенденция к лучшей общей выживаемости.

Комбинация инаволисиба с палбоциклибом и фулвестрантом может стать новым стандартом лечения распространенного гормон-рецептор-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы с мутацией PIK3CA.

Побочные эффекты инаволисиба

Результаты позволяют предположить, что надежды исследователей на менее тяжелые побочные эффекты инаволисиба по сравнению с алпелисибом оправдались.

Наиболее частые побочные эффекты инаволисиба (более 25%):

• снижение количества лейкоцитов
• язвы во рту
• анемия
• повышение уровня сахара в крови
• диарея
• тошнота
• сыпь

Хотя язвы во рту, повышение сахара в крови, диарея и сыпь встречались часто, у большинства участников они не были тяжелыми:

• У 5,6% были тяжелые язвы во рту
• У 5,6% было тяжелое повышение уровня сахара в крови
• У 3,7% была тяжелая диарея
• Ни у одного участника не было тяжелой сыпи

Лишь около 7% получавших инаволисиб, палбоциклиб и фулвестрант прекратили лечение из-за побочных эффектов.

Хотя данные исследования весьма обнадеживают, важно знать, что инаволисиб пока не одобрен FDA (Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США). Ожидается, что производитель инаволисиба Genentech подаст заявку на одобрение, но сроки этого пока неясны.