بهترین نتایج تاکنون با ایناوولیسیب در سرطان پستان دارای جهش PIK3CA

داروی هدفمند جدیدی از گروه مهارکننده‌های PI3K، به نام ایناوولیسیب ، در ترکیب با پالبوسیکلیب (نام تجاری Reampla) و فولوسترانت (نام تجاری Faslodex)، در بیماران دارای جهش PIK3CA و مبتلا به سرطان پستان پیشرفته با گیرنده هورمونی (HR) مثبت و HER2 منفی که سرطان آن‌ها هنگام هورمون‌درمانی پس از جراحی یا در 12 ماه پس از پایان آن پیشرفت یا عود کرده بود، بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) را در مقایسه با درمان تنها با پالبوسیکلیب و فولوسترانت، بیش از دو برابر افزایش داد.

اگر ایناوولیسیب تأیید شود، ممکن است برای درمان سرطان‌های دارای جهش مشخص PIK3CA، جایگزینی برای داروی Pimreva با ماده مؤثره آلپلیسیب باشد.

سرطان پستان پیشرفته به بیماری موضعیِ پیشرفته تا حد غیرقابل جراحی یا بیماری متاستاتیک اشاره دارد:

• سرطان پستان موضعی پیشرفته به بافت‌های نزدیک پستان گسترش یافته، اما به بخش‌های بدن خارج از پستان منتشر نشده است.
• سرطان پستان متاستاتیک به بخش‌هایی از بدن دور از پستان، مانند استخوان‌ها یا کبد، گسترش یافته است.
• بقای بدون پیشرفت، مدتی است که بیمار بدون رشد سرطان زنده می‌ماند؛ به عبارت دیگر، مدت تحت کنترل ماندن بیماری با درمان را بیان می‌کند.

پژوهش فاز 3 که نتایج ایناوولیسیب را نشان داد، با نام INAVO120 در 8 دسامبر 2023 در سمپوزیوم سرطان پستان سن‌آنتونیو (SABCS) ارائه شد.

چرا این مطالعه انجام شد؟

در سرطان‌های پستان HT مثبت و HER2 منفی، 40% دارای جهش PIK3CA هستند. در حال حاضر تنها یک داروی تأییدشده برای درمان سرطان پستان دارای این جهش وجود دارد: آلپلیسیب که آن نیز مهارکننده PI3K است.

مهارکننده‌های PI3K مسیر PI3K را مسدود می‌کنند. مسیر PI3K به دریافت انرژی تمام سلول‌ها، از جمله سلول‌های سالم و سرطانی، کمک می‌کند. هنگامی که این مسیر به دلیل جهشی در ژن PIK3CA بیش‌فعال شود، می‌تواند امکان زنده‌ماندن و رشد سلول‌های سرطانی را فراهم کند. مهارکننده‌های PI3K با مسدود کردن این مسیر، هدف کشتن سلول‌های سرطانی را دنبال می‌کنند.

جهش‌های مختلف در ژن PIK3CA شکل‌های متفاوتی از پروتئین PI3 ایجاد می‌کنند که پژوهشگران آن‌ها را ایزوفرم می‌نامند. PI3 چند ایزوفرم دارد که یکی از آن‌ها ایزوفرم آلفاست. آلپلیسیب به‌طور خاص ایزوفرم آلفا را هدف می‌گیرد.

آلپلیسیب به دلیل هدف‌گرفتن ایزوفرم آلفا می‌تواند باعث افزایش بسیار زیاد قند خون و واکنش‌های شدید پوستی، از جمله راش و تاول، شود.

ایناوولیسیب نیز ایزوفرم آلفا را هدف می‌گیرد، اما علاوه بر آن به شکل‌های جهش‌یافته ایزوفرم هم آسیب می‌زند. پژوهشگران فکر می‌کنند که این ویژگی باعث عوارض جانبی با شدت کمتر نسبت به آلپلیسیب خواهد شد.

جزئیات مطالعه

مطالعه شامل 325 فرد با تشخیص سرطان پستان پیشرفته، گیرنده هورمونی مثبت، HER2 منفی و دارای جهش PIK3CA بود که سرطان آن‌ها هنگام هورمون‌درمانی پس از جراحی یا در 12 ماه پس از پایان آن پیشرفت یا عود کرده بود.

هیچ بیماری برای سرطان پستان پیشرفته درمان دریافت نکرده بود.

پژوهشگران افراد را به‌طور تصادفی به دو گروه درمانی تخصیص دادند:

• 161 نفر ایناوولیسیب، پالبوسیکلیب و فولوسترانت دریافت کردند
• 164 نفر دارونمایی شبیه ایناوولیسیب اما بدون دارو، به‌علاوه پالبوسیکلیب و فولوسترانت دریافت کردند

افراد تا رشد سرطان یا بروز عوارض جانبی غیرقابل‌قبول، درمان را دریافت کردند.

این 325 بیمار افزون بر مقاومت به هورمون‌درمانی، ویژگی‌های پرخطر زیر را نیز داشتند:

• 48% از بیماران پیش از یائسگی بودند.
• 80% متاستاز احشایی (اندام‌های داخلی) و 50% درگیری کبد داشتند.

ویژگی‌های دیگر:

• 38% آسیایی بودند.
• 48% تنها مصرف تاموکسیفن ادجوانت داشتند.

نتایج

میانه زمان پیگیری 21,3 ماه بود. این یعنی نیمی از افراد مدت طولانی‌تر و نیمی دیگر مدت کوتاه‌تری پیگیری شدند.

در میانه زمان پیگیری، بقای بدون پیشرفت در افرادی که ایناوولیسیب همراه با پالبوسیکلیب و فولوسترانت دریافت کردند، بیش از دو برابر افرادی بود که تنها پالبوسیکلیب و فولوسترانت گرفتند. بقای بدون پیشرفت:

• 15 ماه در دریافت‌کنندگان ایناوولیسیب، پالبوسیکلیب و فولوسترانت
• 7,3 ماه در دریافت‌کنندگان تنها پالبوسیکلیب و فولوسترانت
• نسبت خطر طبقه‌بندی‌شده (95% GA): HR 0,43 (0,32, 0,59) p<0,0001
• در گروه ایناوولیسیب، میزان PFS در ماه 6. به 82.9% رسید، در حالی که در گروه کنترل 55.9% بود. در ماه 12.، PFS در گروه ایناوولیسیب 55.9% و در گروه کنترل 32.6% بود. در ماه 18.، این میزان % 46.2 در برابر 21.2% بود.

اطلاعات بقای کلی، یعنی اینکه افراد با رشد یا بدون رشد سرطان چه مدت زنده می‌مانند، هنوز برای تحلیل آماده نبود؛ اما در دریافت‌کنندگان ایناوولیسیب گرایش به بقای کلی بهتر وجود داشت.

ترکیب ایناوولیسیب با پالبوسیکلیب و فولوسترانت ممکن است استاندارد درمانی تازه‌ای برای بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته، دارای جهش PIK3CA، گیرنده هورمونی مثبت و HER2 منفی باشد.

عوارض جانبی ایناوولیسیب

نتایج حاکی از آن است که ایناوولیسیب امید پژوهشگران به ایجاد عوارض جانبی با شدت کمتر از آلپلیسیب را برآورده کرده است.

شایع‌ترین عوارض جانبی ناشی از ایناوولیسیب (بیش از 25%):

• کاهش تعداد گلبول‌های سفید
• زخم‌های دهان
• کم‌خونی
• افزایش قند خون
• اسهال
• تهوع
• راش پوستی

اگرچه زخم دهان، افزایش قند خون، اسهال و راش از عوارض شایع بودند، برای بیشتر افراد شدید نبودند:

• 5.6% زخم دهان شدید داشتند
• 5.6% افزایش شدید قند خون داشتند
• 3.7% اسهال شدید داشتند
• هیچ فردی راش شدید نداشت

تنها حدود 7% از دریافت‌کنندگان ایناوولیسیب، پالبوسیکلیب و فولوسترانت به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع کردند.

اگرچه داده‌های این مطالعه بسیار امیدوارکننده‌اند، باید دانست که ایناوولیسیب هنوز از سوی FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده) تأیید نشده است. انتظار می‌رود Genentech، شرکت تولیدکننده ایناوولیسیب، برای دریافت تأییدیه درخواست بدهد، اما زمان آن در حال حاضر مشخص نیست.