PIK3CA-მუტანტურ ძუძუს კიბოში Inavolisib-ით მიღებული აქამდე საუკეთესო შედეგები

PI3K ინჰიბიტორების კლასის inavolisib-ის სახელით ცნობილმა ახალმა სამიზნე პრეპარატმა, palbosiklib-თან (სავაჭრო სახელი Reampla) და fulvestrant-თან (სავაჭრო სახელი Faslodex) კომბინაციაში, ჰორმონული რეცეპტორის (HR) დადებითი, HER2-უარყოფითი შორსწასული ძუძუს კიბოსა და PIK3CA მუტაციის მქონე პაციენტებში, რომელთა კიბოც ოპერაციის შემდგომი ჰორმონული მკურნალობისას ან მისი დასრულებიდან 12 თვეში პროგრესირდა ან განმეორდა, პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) მხოლოდ palbosiklib-ითა და fulvestrant-ით მკურნალობასთან შედარებით ორზე მეტჯერ გაახანგრძლივა.

თუ დამტკიცდება, Inavolisib გარკვეული PIK3CA მუტაციის მქონე კიბოების სამკურნალოდ alpelisib-ის შემცველი Pimreva-ს ალტერნატიული ვარიანტი შეიძლება გახდეს.

შორსწასული ძუძუს კიბო ნიშნავს ადგილობრივად იმდენად შორსწასულ დაავადებას, რომ ოპერაციით ვერ ამოიკვეთება, ან მეტასტაზურ დაავადებას:

• ადგილობრივად შორსწასული ძუძუს კიბო ძუძუს მიმდებარე ქსოვილებშია გავრცელებული, თუმცა სხეულის ძუძუსგან დაშორებულ ნაწილებში არ გავრცელებულა.
• მეტასტაზური ძუძუს კიბო ძუძუსგან დაშორებულ ნაწილებში, მაგალითად ძვლებსა ან ღვიძლშია გავრცელებული.
• პროგრესირების გარეშე გადარჩენა ის დროა, როცა პაციენტი კიბოს ზრდის გარეშე ცოცხლობს; სხვაგვარად, მკურნალობით დაავადების კონტროლის ხანგრძლივობა.

Inavolisib-ის შედეგების წარმომდგენელი ფაზა-3 INAVO120 კვლევა 2023 წლის 8 დეკემბერს San Antonio-ს ძუძუს კიბოს სიმპოზიუმზე (SABCS) წარადგინეს.

რატომ ჩატარდა კვლევა?

HT-დადებითი, HER2-უარყოფითი ძუძუს კიბოების 40%-ში PIK3CA მუტაცია გვხვდება. ამჟამად ასეთი მუტაციის მქონე ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ მხოლოდ ერთი დამტკიცებული პრეპარატია, alpelisib, რომელიც ასევე PI3K ინჰიბიტორია.

PI3K ინჰიბიტორები PI3K გზას ბლოკავს. PI3K გზა ყველა უჯრედს, ჯანმრთელსაც და კიბოსასაც, ენერგიის მიღებაში ეხმარება. თუ PIK3CA გენის მუტაციის გამო იგი ზედმეტად აქტიურდება, კიბოს უჯრედებს გადარჩენისა და ზრდის საშუალებას აძლევს. PI3K ინჰიბიტორები ამ გზის დაბლოკვით კიბოს უჯრედების განადგურებას ისახავს მიზნად.

PIK3CA გენის სხვადასხვა მუტაცია PI3 ცილის განსხვავებულ ფორმებს ქმნის, რომლებსაც მკვლევრები იზოფორმებს უწოდებენ. PI3-ს რამდენიმე იზოფორმა აქვს, მათ შორის ალფა იზოფორმა. Alpelisib კონკრეტულად მას უმიზნებს.

ალფა იზოფორმაზე დამიზნების გამო alpelisib-მა შეიძლება სისხლში შაქრის ძალიან მაღალი დონე და კანის მძიმე რეაქციები, მათ შორის გამონაყარი და ბუშტუკები, გამოიწვიოს.

Inavolisib-იც ალფა იზოფორმას უმიზნებს, მაგრამ დამატებით მის მუტანტურ ფორმებსაც აზიანებს. მკვლევრები ფიქრობენ, რომ ამიტომ მას alpelisib-ზე ნაკლებად მძიმე გვერდითი მოვლენები ექნება.

კვლევის დეტალები

კვლევა მოიცავდა PIK3CA მუტაციის მქონე, ჰორმონული რეცეპტორის დადებითი, HER2-უარყოფითი შორსწასული ძუძუს კიბოს დიაგნოზის მქონე 325 ადამიანს, რომლებსაც ოპერაციის შემდგომი ჰორმონული მკურნალობისას ან მისი დასრულებიდან 12 თვეში კიბო ან რეციდივი ჰქონდათ.

შორსწასული ძუძუს კიბოს მკურნალობა მანამდე არც ერთ პაციენტს არ მიუღია.

მკვლევრებმა მონაწილეები შემთხვევითად ორ ჯგუფად გაანაწილეს:

• 161 ადამიანმა მიიღო inavolisib, palbosiklib და fulvestrant
• 164 ადამიანმა მიიღო inavolisib-ის მსგავსი, თუმცა წამლის არშემცველი პლაცებო + palbosiklib და fulvestrant

მკურნალობა კიბოს ზრდამდე ან მიუღებელი გვერდითი მოვლენების განვითარებამდე გრძელდებოდა.

ჰორმონული მკურნალობისადმი რეზისტენტობის გარდა, ამ 325 პაციენტს მაღალი რისკის დამატებითი ნიშნებიც ჰქონდა:

• პაციენტების 48% პრემენოპაუზურ პერიოდში იყო.
• 80%-ს ჰქონდა ვისცერული (შინაგანი ორგანოების) მეტასტაზები, 50%-ს კი — ღვიძლის ჩართვა.

სხვა მახასიათებლები:

• 38% აზიელი იყო.
• 48% მხოლოდ ადიუვანტურ ტამოქსიფენს იყენებდა.

შედეგები

დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა 21,3 თვე იყო. ეს ნიშნავს, რომ ნახევარს უფრო დიდხანს აკვირდებოდნენ, ნახევარს კი — უფრო მოკლე ხანს.

დაკვირვების მედიანურ პერიოდში inavolisib-ის, palbosiklib-ისა და fulvestrant-ის მიმღებთა პროგრესირების გარეშე გადარჩენა მხოლოდ palbosiklib-ისა და fulvestrant-ის მიმღებებთან შედარებით ორზე მეტჯერ ხანგრძლივი იყო. პროგრესირების გარეშე გადარჩენა:

• Inavolisib-ის, palbosiklib-ისა და fulvestrant-ის მიმღებებში — 15 თვე
• მხოლოდ palbosiklib-ისა და fulvestrant-ის მიმღებებში — 7,3 თვე
• სტრატიფიცირებული რისკის თანაფარდობა (95% GA): HR 0,43 (0,32, 0,59) p<0,0001
• Inavolisib-ის ჯგუფში მე-6 თვეზე PFS-ის მაჩვენებელი 82,9% იყო, საკონტროლოში კი — 55,9%. მე-12 თვეზე იგი Inavolisib-ის ჯგუფში 55,9%, საკონტროლოში კი 32,6% იყო. მე-18 თვეზე მაჩვენებლები, შესაბამისად, %46,2 და 21,2% იყო.

საერთო გადარჩენის მონაცემები — რამდენ ხანს ცოცხლობენ ადამიანები კიბოს ზრდის მიუხედავად — ანალიზისთვის ჯერ მზად არ იყო, თუმცა inavolisib-ის მიმღებებში უკეთესი საერთო გადარჩენის ტენდენცია ჩანდა.

Inavolisib-ის, palbosiklib-ისა და fulvestrant-ის კომბინაცია შეიძლება ახალი სტანდარტული მკურნალობა გახდეს PIK3CA-მუტანტური, ჰორმონული რეცეპტორის დადებითი, HER2-უარყოფითი შორსწასული ძუძუს კიბოს დროს.

Inavolisib-ის გვერდითი მოვლენები

შედეგები მიანიშნებს, რომ inavolisib-მა გაამართლა მკვლევრების მოლოდინი alpelisib-ზე ნაკლებად მძიმე გვერდითი მოვლენების შესახებ.

Inavolisib-ით გამოწვეული ყველაზე ხშირი (25%-ზე მეტში) გვერდითი მოვლენები:

• სისხლის თეთრი უჯრედების დაბალი რაოდენობა
• პირის ღრუს წყლულები
• ანემია
• სისხლში შაქრის მაღალი დონე
• დიარეა
• გულისრევა
• გამონაყარი

მიუხედავად იმისა, რომ პირის ღრუს წყლულები, მაღალი შაქარი, დიარეა და გამონაყარი ხშირი იყო, უმრავლესობისთვის ისინი მძიმე არ ყოფილა:

• 5,6%-ს პირის ღრუს მძიმე წყლულები ჰქონდა
• 5,6%-ს სისხლში შაქრის მძიმე მატება ჰქონდა
• 3,7%-ს მძიმე დიარეა ჰქონდა
• მძიმე გამონაყარი არავის ჰქონია

Inavolisib-ის, palbosiklib-ისა და fulvestrant-ის მიმღებთა მხოლოდ დაახლოებით 7%-მა შეწყვიტა მკურნალობა გვერდითი მოვლენების გამო.

მონაცემები ძალიან იმედისმომცემია, თუმცა მნიშვნელოვანია ვიცოდეთ, რომ inavolisib FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციას) ჯერ არ დაუმტკიცებია. მწარმოებელი კომპანია Genentech, სავარაუდოდ, დამტკიცებისთვის განაცხადს შეიტანს, მაგრამ ჯერ გაურკვეველია, როდის.