آخر تطورات علاج GBM الناكس (ورم الدماغ) - مثيلة MGMT

GBM، هو ورم دماغي عالي الدرجة وخبيث. وتُصنف أورام الدماغ عالية الدرجة، بحسب مظهرها تحت المجهر وخصائصها الجزيئية، إلى أورام دبقية كَشَمية (ورم نجمي كشمي وورم دبقي قليل التغصن كشمي) و ورم أرومي دبقي . وغالبًا ما يُسمى الورم الأرومي الدبقي GBM-4 (أي الدرجة الرابعة)، وهو أشهر أورام الدماغ وأكثرها بحثًا.

العلاج القياسي لـGBM حديث التشخيص هو جراحة لورم الدماغ يُستأصل فيها أكبر قدر ممكن من الورم، يتبعها علاج مساعد (لغرض الوقاية) إشعاعي وكيميائي. ورغم أن العلاج الكيميائي والإشعاعي يطيلان حياة مرضى GBM، فإن السرطان ينكس لدى معظم المرضى بعد العلاج الأولي.

إن الاشتباه في نكس GBM، عن الوذمة التي يسببها العلاج الإشعاعي أو النخر وما شابهها من تغيرات، قد يصعب تمييزه، ولهذا التمييز نتائج مهمة بشأن العلاج اللاحق.

ينبغي تخصيص القرارات العلاجية لمرضى أورام الدماغ عالية الدرجة الناكسة أو العدوانية، لأن العلاجات المستخدمة في هذه الحالة لا تحقق الشفاء التام، والهدف هو إطالة الحياة وتحسين جودتها وتوفير إعادة التأهيل للأورام والعلاج الداعم. ومع ذلك، لا يسير السرطان بالطريقة نفسها لدى جميع مرضى GBM الناكس، فبعضهم يتمتع بإنذار (مسار مرض) أفضل. وقد أظهرت الدراسات أن مثيلة MGMT هي تغير من نوع فوق جيني ، وأن مرضى GBM الذين يحملونه يستجيبون بصورة أفضل للعلاج الكيميائي وتكون نتائج مرضهم أفضل.

عُرض بحث استعادي (ينظر إلى الماضي) لافت شمل 250 مريضًا حول أهمية مثيلة MGMT في GBM في اجتماع الأكاديمية الأمريكية لطب الأعصاب لعام 2018، وقدمته أستاذة الأورام العصبية الدكتورة سوشما بيلامكوندا.

وفق هذه الدراسة، قد يكون وجود مثيلة MGMT، التي تتنبأ بمسار المرض، واسمًا حيويًا .

رغم أن منظمة الصحة العالمية (DSÖ) أعادت تنظيم تصنيف الأورام الأرومية الدبقية، فإنها لم تدرج MGMT فيه. ومع ذلك، ترى الدكتورة بيلامكوندا أن فحص مثيلة MGMT لدى مرضى الورم الأرومي الدبقي سيساعد على اختيار العلاج الأكثر فائدة للمريض.

أي إن بعض أورام الدماغ تحمل مثيلة MGMT هذه وبعضها لا يحملها.

المثيلة، هي تغير فوق جيني، والتغيرات فوق الجينية تختلف عن الطفراتالمعتادة في أنها لا تسبب تغيرًا في البنية الأساسية لـDNA، لكنها تؤثر في التعبير عن المعلومات الوراثية فيه بتنشيط مناطق الجينات أو تعطيلها.

في الشكل أدناه، تظهر التغيرات فوق الجينية الشائعة.

في مراكز السرطان الكبيرة في الولايات المتحدة، بدأ اختبار جزء من أورام GBM بحثًا عن مثيلة MGMT. وإذا كان نسيج ورم الدماغ إيجابيًا لمثيلة MGMT، فمن المعروف أن المريض يستجيب بصورة أفضل للعلاج الكيميائي تيموزولوميد. وفي دراسة الدكتورة بيلامكوندا وزملائها، هؤلاء المرضى لدواء من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، يمنع تشكل أوعية دموية جديدة ، وهو بيفاسيزوماب (Altuzan) استجابوا جيدًا أيضًا.

من السمات التقليدية للورم الأرومي الدبقي إظهار تشكل أوعية دموية جديدة (تكوّن الأوعية)، مما يساعد على التشخيص المرضي. وإذا كان الورم يتمتع بتكوّن أوعية، فهو على الأرجح ورم أرومي دبقي. ويثبط بيفاسيزوماب تشكل الأوعية الجديدة، وبذلك يقلل تدفق الدم إلى الورم.

أوضحت هذه الدراسة بصورة أفضل سبب استجابة بعض مرضى GBM جيدًا جدًا لبيفاسيزوماب، بينما لا يستجيب آخرون جيدًا.

MGMT (MميثيلGغوانين MميثيلTترانسفيراز)، إنزيم يدخل في نظام إصلاح DNA. وبسبب تعطيل إنزيم إصلاح DNA هذا بالمثيلة، لا يستطيع DNA الخلية السرطانية، الذي تضرر بعلاج كيميائي مثل تيموزولوميد أو بدواء ذكي مثل بيفاسيزوماب، إصلاح أضراره ويمضي نحو الموت.

أي إن مثيلة إنزيم MGMT تعني إسكات إنزيم إصلاح DNA. لذلك من المهم فحص MGMT من ناحية المثيلة. وإذا كان المريض يحمل MGMT ممثلًا، فإنه يستفيد أكثر من تيموزولوميد، وبذلك يسهل تحديد العلاج الذي سيُختار.

ما مدى شيوع مثيلة MGMT في أورام الدماغ؟

تبلغ نسبة مثيلة MGMT في GBM نحو %40. ومع ذلك، من المعروف أن أورام الدماغ منخفضة الدرجة تحمل مثيلة MGMT وطفرات IDH أكثر من GBM. أي إن خلايا GBM أقدر على إصلاح DNA المتضرر لديها.

طفرة IDH (نازعة هيدروجين الإيزوسيترات) تغير وراثي موصوف بصورة أفضل في أورام الدماغ، وأُدمج في تصنيف DSÖ الجديد. وعندما يتعرض IDH لطفرة، يتكون جزيء يشكل خطوة حاسمة في نشوء الورم الدبقي. ووجدت دراسة الدكتورة بيلامكوندا أن الأورام الإيجابية لطفرة IDH تميل أيضًا إلى أن تكون أكثر إيجابية لمثيلة MGMT، وأن هذه الأورام تستجيب بصورة أفضل للعلاج.

لهذا يمكن فحص طفرة IDH عندما يتعذر إجراء اختبار مثيلة MGMT.