Noutăți în tratamentul GBM (tumoră cerebrală) recidivat – metilarea MGMT

GBM este o tumoră cerebrală malignă (canceroasă) de grad înalt. După aspectul microscopic și caracteristicile moleculare, tumorile cerebrale de grad înalt sunt clasificate în glioame anaplazice (astrocitom anaplazic, oligodendrogliom anaplazic) și glioblastom . Glioblastomul este denumit frecvent GBM-4 (însemnând gradul patru) și este cea mai cunoscută și mai intens cercetată dintre tumorile cerebrale.

Tratamentul standard al GBM nou diagnosticat constă într-o operație cerebrală care îndepărtează cât mai mult din tumoră, urmată de tratament adjuvant (cu scop protector) prin radioterapie și chimioterapie. Deși chimioterapia și radioterapia prelungesc viața pacienților cu GBM, cancerul recidivează după tratamentul inițial la majoritatea acestora.

Suspiciunea de recidivă a GBM poate fi greu diferențiată de modificările provocate de radioterapie, precum edemul sau necroza , iar această diferențiere are consecințe importante pentru tratamentul ulterior.

La pacienții cu tumori cerebrale de grad înalt recidivate sau cu evoluție agresivă, deciziile terapeutice trebuie individualizate, deoarece tratamentele aplicate în această situație nu sunt complet curative. Scopul este prelungirea vieții, îmbunătățirea calității ei, reabilitarea oncologică și asigurarea tratamentului de susținere. Totuși, cancerul nu evoluează la fel la toți pacienții cu GBM recidivat; unii au un prognostic (evoluție a bolii) mai bun. Studiile au arătat că metilarea MGMT este denumirea unei modificări epigenetice prezente la pacienți cu GBM care răspund mai bine la chimioterapie și au rezultate mai bune ale bolii.

Un studiu retrospectiv (privind trecutul) remarcabil, care a inclus 250 de pacienți și a examinat importanța metilării MGMT în GBM, a fost prezentat la reuniunea din 2018 a Academiei Americane de Neurologie de profesoara de neurooncologie dr. Sushma Bellamkonda.

Potrivit studiului, prezența metilării MGMT poate reprezenta un biomarker care anticipează evoluția bolii.

Deși Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a restructurat clasificarea glioblastoamelor, nu a inclus MGMT în aceasta. Totuși, potrivit dr. Bellamkonda, testarea pacienților cu glioblastom pentru metilarea MGMT va ajuta la alegerea tratamentului care le este cel mai util.

Așadar, unele tumori cerebrale au această metilare MGMT, iar altele nu.

Metilarea este o modificare epigenetică, iar modificările epigenetice, spre deosebire de mutațiile standard, nu modifică structura de bază a ADN-ului, însă influențează exprimarea informației genetice din ADN prin activarea ori inactivarea regiunilor genice.

În figura de mai jos sunt prezentate modificările epigenetice frecvente.

În marile centre oncologice din SUA, unele tumori GBM au început să fie testate pentru metilarea MGMT. Se știe că, dacă țesutul tumoral cerebral este pozitiv pentru metilarea MGMT, pacientul răspunde mai bine la chimioterapia numită temozolomidă. Studiul dr. Bellamkonda și al colegilor săi a arătat că acești pacienți răspundeau bine și la un medicament de tip anticorp monoclonal, care împiedică formarea de vase noi , numit bevacizumab (Altuzan).

O caracteristică clasică a glioblastomului este evidențierea formării unor vase noi (angiogeneză), care ajută diagnosticul anatomopatologic. Dacă tumora are angiogeneză, cel mai probabil este un glioblastom. Bevacizumabul suprimă formarea vaselor noi, reducând astfel fluxul sanguin către tumoră.

Studiul a clarificat mai bine de ce unii pacienți cu GBM răspund foarte bine la bevacizumab, în timp ce alții nu răspund bine.

MGMT (MetilGuanin MetilTransferază) este o enzimă a sistemului de reparare a ADN-ului. ADN-ul celulei canceroase, deteriorat de o chimioterapie precum temozolamida sau de un medicament țintit precum bevacizumabul, nu își poate repara leziunile și moare, ca urmare a inactivării prin metilare a acestei enzime de reparare a ADN-ului.

Așadar, metilarea enzimei MGMT înseamnă reducerea la tăcere a enzimei de reparare a ADN-ului. De aceea, testarea metilării MGMT este importantă. Dacă pacientul are MGMT metilat, beneficiază mai mult de temozolomidă, ceea ce ușurează alegerea tratamentului.

Cât de frecventă este metilarea MGMT în tumorile cerebrale?

În GBM, metilarea MGMT apare în aproximativ %40 din cazuri. Totuși, se știe că tumorile cerebrale de grad scăzut au mai multă metilare MGMT și mai multe mutații IDH decât GBM. Așadar, celulele GBM au o capacitate mai mare de a-și repara ADN-ul deteriorat.

Mutația IDH (izocitrat dehidrogenază) este o modificare genetică mai bine definită pentru tumorile cerebrale și a fost integrată în noua clasificare OMS. Când IDH suferă o mutație, se formează o moleculă care constituie o etapă critică în apariția gliomului. Studiul dr. Bellamkonda a constatat că tumorile cu mutație IDH pozitivă tindeau să fie și mai pozitive pentru metilarea MGMT, iar aceste tumori răspundeau mai bine la tratament.

Prin urmare, când nu poate fi efectuat testul metilării MGMT, se poate examina mutația IDH.