GBM, yüksek dereceli ve malign (kötü huylu) bir beyin tümörüdür. Yüksek dereceli beyin tümörleri mikroskop altında ve moleküler özelliklerine göre anaplastik gliomlar (anaplastik astrositoma, anaplastik oligodendroglioma) ve glioblastoma olarak sınıflandırılır. Glioblastoma, sıklıkla GBM-4 (dördüncü derece anlamında) olarak adlandırılır ve beyin tümörlerinin en bilineni ve üzerine en çok araştırma yapılanıdır.
Yeni tanı konmuş bir GBM'nin standart tedavisi, tümörün olabildiğince çıkarıldığı bir beyin tümörü ameliyatı ve sonrasında adjuvan (koruyucu amaçla) radyoterapi ve kemoterapidir. Her ne kadar kemoterapi ve radyoterapi, GBM'li hastaların yaşam süresini uzatsa da hastaların çoğunda kanser, başlangıç tedavisinden sonra tekrarlamaktadır.
GBM'nin tekrar şüphesinin, radyoterapinin oluşturduğu ödem veya nekroz gibi değişikliklerden ayırt edilmesi zor olabilir ve bu ayrımın daha ileri tedavi için önemli sonuçları vardır.
Tekrarlayan veya agresif seyir gösteren yüksek dereceli beyin tümörlü hastalar için tedavi kararları bireyselleştirilmelidir, çünkü bu durumda uygulanan tedaviler, tam şifaya ulaştırıcı değildir ve amaç yaşam süresini uzatmak, yaşam kalitesini artırmak, onkolojik rehabilitasyon ve destek tedavi sağlamaktır. Bununla birlikte tekrarlayan GBM'li hastaların hepsinde kanser aynı şekilde seyretmemektedir, kimi hasta daha iyi bir prognoza (hastalık gidişatı) sahiptir. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki, MGMT metilasyonu adı verilen bir epigenetik değişime sahip GBM'li hastalar, kemoterapiye daha iyi yanıt vererek daha iyi hastalık sonuçlarına sahiptir.
MGMT metilasyonunun, GBM'deki önemine ilişkin 250 hastayı kapsayan dikkat çeken bir retrospektif (geçmişe dönük) araştırma, 2018 Amerikan Nöroloji Akademisi Toplantısı'nda, Nöroonkoloji Profesörü Dr. Sushma Bellamkonda tarafından sunuldu.
Bu çalışmaya göre MGMT metilasyonunun varlığı, hastalık gidişatını öngören bir biyobelirteç olabilir.
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), glioblastomların sınıflandırmasını yeniden yapılandırmasına rağmen, sınıflandırmada MGMT'yi dahil etmemiştir. Yine de Dr. Bellamkonda'ya göre, glioblastomalı hastaları MGMT metilasyonu açısından kontrol etmek, hastaya en yardımcı olacak tedaviyi seçmeye yardımcı olacaktır.
Yani, bazı beyin tümörlerinde bu MGMT metilasyonu var ve bazıları yok.
Metilasyon, bir epigenetik değişimdir ve epigenetik değişimler, standart mutasyonlardan farklı olarak DNA'nın ana yapısında bir değişikliğe neden olmaz, fakat DNA'daki genetik bilginin ifade edilmesini, gen bölgelerini aktifleştirerek veya pasifleştirerek etkiler.
Aşağıdaki şekilde, sık görülen epigenetik değişimler gösterilmiştir.
ABD'de büyük kanser merkezlerinde, GBM'li tümörlerin bir kısmı MGMT metilasyonu için test edilmeye başlanmıştır. Eğer beyin tümörü dokusu MGMT metilasyonu yönünden pozitif ise, hastanın, temozolomid adlı kemoterapiye daha iyi yanıt verdiği bilinmektedir. Dr. Bellamkonda ve arkadaşlarının çalışmasında, bu hastaların, monoklonal antikor yapısında, yeni damar oluşumunu engelleyen bir ilaç olan bevasizumaba (Altuzan) da iyi yanıt verdiği görüldü.
Glioblastomun klasik bir özelliği, patolojik tanıya yardımcı olan yeni damar oluşumunun (anjiyogenez) gösterilmesidir. Tümör anjiyogenezise sahipse, büyük ihtimalle bir glioblastomdur. Bevasizumab, yeni damar oluşumunu baskılar; böylelikle tümöre kan akışını azaltır.
Bu çalışma ile neden bazı GBM'li hastaların bevasizumaba çok iyi yanıt verirken, bazılarının iyi yanıt vermediği daha iyi aydınlatılmış oldu.
MGMT (MetilGuanin MetilTransferaz), DNA tamir sisteminde yer alan bir enzimdir. Temozolamid gibi bir kemoterapi veya bevasizumab gibi bir akıllı ilaçla hasar gören kanserli hücre DNA'sı, metillenerek pasifleşen bu DNA tamir enzimi sonucu, hasarlarını onaramaz ve ölüme gider.
Yani MGMT enzimi metillendiyse, bu, DNA onarım enziminin susturulduğu anlamına gelir. Bu nedenle, MGMT'yi metillenme açısından test etmek önemlidir. Hasta metile olmuş MGMT'ye sahipse, temozolomidden daha fazla fayda elde eder ve böylece seçilecek tedaviyi belirlemek daha kolay olur.
MGMT metilasyonu beyin tümörlerinde ne sıklıkta görülür?
GBM'de MGMT metilasyonu oranı %40 civarıdır. Bununla birlikte düşük dereceli beyin tümörlerinin, GBM'den daha fazla MGMT metilasyonuna ve IDH mutasyonuna sahip olduğu bilinmektedir. Yani GBM hücreleri, hasarlı DNA'larını daha iyi tamir etme kapasitesine sahiptir.
IDH (izositrat dehidrojenaz) mutasyonu, beyin tümörleri için daha iyi tanımlanmış bir genetik değişimdir ve yeni DSÖ sınıflandırmasına entegre edilmiştir. IDH, mutasyona uğradığında, gliom oluşumunda kritik bir basamak olan bir molekül oluşur. Dr. Bellamkonda'nın çalışmasında, IDH mutasyonu pozitif olan tümörlerin MGMT metilasyonu yönünden de daha pozitif olmaya eğilimli olduğu ve bu tümörlerin tedaviye daha iyi yanıt verdiğini bulundu.
Bu nedenle MGMT metilasyonu testinin yapılamadığı durumlarda IDH mutasyonuna bakılabilir.
