Təkrarlanan GBM (beyin şişi) müalicəsində son inkişaflar - MGMT metilləşməsi

GBM yüksək dərəcəli və malign (bədxassəli) beyin şişidir. Yüksək dərəcəli beyin şişləri mikroskop altında və molekulyar xüsusiyyətlərinə görə anaplastik qliomalar (anaplastik astrositoma, anaplastik oliqodendroqlioma) və glioblastoma kimi təsnif edilir. Glioblastoma çox vaxt GBM-4 (dördüncü dərəcə mənasında) adlandırılır və beyin şişlərinin ən çox tanınanı, üzərində ən çox araşdırma aparılanıdır.

Yeni diaqnoz qoyulmuş GBM-nin standart müalicəsi şişin mümkün qədər çıxarıldığı beyin şişi əməliyyatı və ardınca adjuvant (qoruyucu məqsədli) radioterapiya və kimyaterapiyadır. Kimyaterapiya və radioterapiya GBM xəstələrinin ömrünü uzatsa da, əksər xəstələrdə xərçəng ilkin müalicədən sonra təkrarlanır.

GBM-nin təkrarlanması şübhəsini radioterapiyanın yaratdığı ödem və ya nekroz kimi dəyişikliklərdən ayırmaq çətin ola bilər və bu fərqləndirmənin sonrakı müalicə üçün mühüm nəticələri var.

Təkrarlanan və ya aqressiv gediş göstərən yüksək dərəcəli beyin şişi xəstələrində müalicə qərarları fərdiləşdirilməlidir, çünki bu halda tətbiq olunan müalicələr tam sağalma təmin etmir və məqsəd ömrü uzatmaq, həyat keyfiyyətini artırmaq, onkoloji reabilitasiya və dəstəkləyici müalicə təmin etməkdir. Bununla belə, təkrarlanan GBM xəstələrinin hamısında xərçəng eyni cür getmir, bəzi xəstələrin proqnozu (xəstəliyin gedişi) daha yaxşıdır. Tədqiqatlar göstərib ki, MGMT metilləşməsi adlanan epigenetik dəyişikliyə malik GBM xəstələri kimyaterapiyaya daha yaxşı cavab verərək daha yaxşı xəstəlik nəticələri əldə edirlər.

MGMT metilləşməsinin GBM-də əhəmiyyətinə dair 250 xəstəni əhatə edən diqqətçəkən retrospektiv (keçmişə yönəlik) tədqiqat 2018 Amerika Nevrologiya Akademiyası Toplantısında neyroonkologiya professoru Dr. Sushma Bellamkonda tərəfindən təqdim edilib.

Bu tədqiqata görə MGMT metilləşməsinin mövcudluğu xəstəliyin gedişini proqnozlaşdıran biomarker ola bilər.

Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatı (ÜST) glioblastomaların təsnifatını yenidən qursa da, MGMT-ni təsnifata daxil etməyib. Buna baxmayaraq, Dr. Bellamkonda-ya görə glioblastoma xəstələrini MGMT metilləşməsi baxımından yoxlamaq xəstəyə ən çox kömək edəcək müalicəni seçməyə yardım edəcək.

Yəni bəzi beyin şişlərində bu MGMT metilləşməsi var, bəzilərində yoxdur.

Metilləşmə epigenetik dəyişiklikdir və epigenetik dəyişikliklər standart mutasiyalardanfərqli olaraq DNT-nin əsas quruluşunda dəyişiklik yaratmır, lakin gen nahiyələrini aktivləşdirərək və ya passivləşdirərək DNT-dəki genetik məlumatın ifadəsinə təsir edir.

Aşağıdakı şəkildə tez-tez rast gəlinən epigenetik dəyişikliklər göstərilib.

ABŞ-da böyük xərçəng mərkəzlərində GBM şişlərinin bir qismi MGMT metilləşməsi üçün yoxlanmağa başlanıb. Beyin şişi toxuması MGMT metilləşməsi baxımından müsbətdirsə, xəstənin temozolomid adlı kimyaterapiyaya daha yaxşı cavab verdiyi məlumdur. Dr. Bellamkonda və həmkarlarının tədqiqatında bu xəstələrin monoklonal anticisim quruluşlu, yeni damar yaranmasını əngəlləyən dərman olan bevasizumaba (Altuzan) da yaxşı cavab verdiyi görülüb.

Glioblastomanın klassik xüsusiyyəti patoloji diaqnoza kömək edən yeni damar yaranmasının (angiogenez) göstərilməsidir. Şişdə angiogenez varsa, böyük ehtimalla glioblastomadır. Bevasizumab yeni damar yaranmasını basqılayır və beləliklə, şişə qan axınını azaldır.

Bu tədqiqatla bəzi GBM xəstələrinin bevasizumaba çox yaxşı, digərlərinin isə yaxşı cavab verməməsinin səbəbi daha yaxşı aydınlaşdırılıb.

MGMT (MetilGuanin MetilTransferaza) DNT təmir sistemində iştirak edən fermentdir. Temozolamid kimi kimyaterapiya və ya bevasizumab kimi ağıllı dərmanla zədələnmiş xərçəng hüceyrəsinin DNT-si bu DNT təmir fermentinin metilləşərək passivləşməsi nəticəsində zədələrini təmir edə bilmir və ölümə gedir.

Yəni MGMT fermenti metilləşibsə, bu, DNT təmir fermentinin susdurulması deməkdir. Buna görə MGMT-ni metilləşmə baxımından yoxlamaq vacibdir. Xəstədə metilləşmiş MGMT varsa, temozolomiddən daha çox fayda görür və seçiləcək müalicəni müəyyən etmək daha asan olur.

Beyin şişlərində MGMT metilləşməsi nə qədər tez-tez görülür?

GBM-də MGMT metilləşmə nisbəti təxminən %40-dır. Bununla belə, aşağı dərəcəli beyin şişlərində GBM-dən daha çox MGMT metilləşməsi və IDH mutasiyası olduğu məlumdur. Yəni GBM hüceyrələri zədələnmiş DNT-lərini daha yaxşı təmir etmək qabiliyyətinə malikdir.

IDH (izositrаt dehidrogenaza) mutasiyası beyin şişləri üçün daha yaxşı təsvir edilmiş genetik dəyişiklikdir və yeni ÜST təsnifatına daxil edilib. IDH mutasiyaya uğradıqda qlioma yaranmasında kritik mərhələ olan bir molekul əmələ gəlir. Dr. Bellamkonda-nın tədqiqatında IDH mutasiyası müsbət şişlərin MGMT metilləşməsi baxımından da daha çox müsbət olmağa meyilli olduğu və bu şişlərin müalicəyə daha yaxşı cavab verdiyi aşkar edilib.

Buna görə MGMT metilləşməsi testi aparıla bilmədikdə IDH mutasiyası araşdırıla bilər.