Последние достижения в лечении рецидивирующей GBM (опухоли мозга) — метилирование MGMT

GBM, это высокозлокачественная (недоброкачественная) опухоль мозга. Высокозлокачественные опухоли мозга по микроскопической картине и молекулярным свойствам подразделяют на анапластические глиомы (анапластическую астроцитому, анапластическую олигодендроглиому) и глиобластому как категории. Глиобластому часто называют GBM-4 (что означает четвертую степень); это самая известная и наиболее исследуемая опухоль мозга.

Стандартное лечение впервые выявленной GBM — операция на мозге с максимально возможным удалением опухоли, после которой проводят адъювантную (с профилактической целью) лучевую терапию и химиотерапию. Хотя химиотерапия и лучевая терапия продлевают жизнь пациентов с GBM, у большинства после первоначального лечения рак рецидивирует.

Подозрение на рецидив GBM бывает трудно отличить от вызванных лучевой терапией изменений, таких как отек или некроз , и это различие имеет важные последствия для дальнейшего лечения.

Решения о лечении пациентов с рецидивирующими или агрессивно протекающими высокозлокачественными опухолями мозга следует индивидуализировать, поскольку лечение в этой ситуации не приводит к полному излечению и направлено на продление жизни, повышение ее качества, онкологическую реабилитацию и поддерживающее лечение. При этом рак у пациентов с рецидивирующей GBM протекает неодинаково: у некоторых прогноз (течение болезни) лучше. Исследования показали, что метилирование MGMT так называемое эпигенетическое изменение у пациентов с GBM связано с лучшим ответом на химиотерапию и лучшими исходами заболевания.

Примечательное ретроспективное (обращенное к прошлому) исследование значения метилирования MGMT при GBM с участием 250 пациентов было представлено в 2018 году на конференции Американской академии неврологии профессором нейроонкологии Dr. Sushma Bellamkonda.

Согласно этому исследованию, наличие метилирования MGMT может быть предсказывающим течение болезни биомаркером по своему значению.

Хотя Всемирная организация здравоохранения (DSÖ) пересмотрела классификацию глиобластом, она не включила в нее MGMT. Тем не менее, по мнению Dr. Bellamkonda, проверка пациентов с глиобластомой на метилирование MGMT поможет выбрать наиболее полезное для пациента лечение.

Иными словами, в некоторых опухолях мозга это метилирование MGMT есть, а в других его нет.

Метилирование, это эпигенетическое изменение, и эпигенетические изменения в отличие от обычных мутацийне меняют основную структуру ДНК, но воздействуют на экспрессию генетической информации ДНК, активируя или деактивируя участки генов.

На рисунке ниже показаны распространенные эпигенетические изменения.

В крупных онкологических центрах США часть опухолей GBM начали проверять на метилирование MGMT. Известно, что при положительном результате на метилирование MGMT в ткани опухоли мозга пациент лучше отвечает на химиотерапию темозоломидом. В исследовании Dr. Bellamkonda и коллег обнаружено, что такие пациенты хорошо отвечают и на препарат со структурой моноклонального антитела, препятствующий образованию новых сосудов которым является бевацизумаб (Altuzan).

Классическая особенность глиобластомы — выявление образования новых сосудов (ангиогенеза), помогающее поставить патологический диагноз. Если у опухоли есть ангиогенез, она с большой вероятностью является глиобластомой. Бевацизумаб подавляет образование новых сосудов и тем самым уменьшает приток крови к опухоли.

Это исследование лучше объяснило, почему одни пациенты с GBM очень хорошо отвечают на бевацизумаб, а другие отвечают плохо.

MGMT (MetilGuanin MetilTransferaz — метилгуанинметилтрансфераза) — фермент системы репарации ДНК. ДНК раковых клеток, поврежденная химиотерапией, например темозоламидом, или таргетным препаратом, например бевацизумабом, из-за деактивации этого фермента репарации ДНК путем метилирования не может восстановить свои повреждения, и клетки погибают.

То есть метилирование фермента MGMT означает выключение фермента репарации ДНК. Поэтому важно проверять MGMT на метилирование. Если у пациента метилированный MGMT, он получает больше пользы от темозоломида, что облегчает определение лечения.

Как часто метилирование MGMT встречается в опухолях мозга?

При GBM доля метилирования MGMT составляет около %40. При этом известно, что опухоли мозга низкой степени злокачественности имеют больше метилирования MGMT и мутаций IDH, чем GBM. То есть клетки GBM лучше способны восстанавливать свою поврежденную ДНК.

Мутация IDH (изоцитратдегидрогеназы) — лучше описанное генетическое изменение опухолей мозга, включенное в новую классификацию DSÖ. При мутации IDH образуется молекула, представляющая критический этап возникновения глиомы. В исследовании Dr. Bellamkonda обнаружено, что опухоли с положительной мутацией IDH чаще бывают положительными и по метилированию MGMT, а также лучше отвечают на лечение.

Поэтому, когда тест на метилирование MGMT провести невозможно, можно проверить мутацию IDH.