Neueste Entwicklungen bei der Behandlung von rezidiviertem GBM (Hirntumor) - MGMT-Methylierung

GBM, ist ein hochgradiger und maligner (bösartiger) Hirntumor. Hochgradige Hirntumoren werden nach mikroskopischen und molekularen Merkmalen in anaplastische Gliome (anaplastisches Astrozytom, anaplastisches Oligodendrogliom) und Glioblastome eingeteilt. Das Glioblastom wird häufig als GBM-4 (im Sinne von viertem Grad) bezeichnet und ist der bekannteste und am intensivsten erforschte Hirntumor.

Die Standardbehandlung eines neu diagnostizierten GBM besteht aus einer Hirntumoroperation mit möglichst weitgehender Tumorentfernung und anschließender adjuvanter (vorbeugender) Strahlen- und Chemotherapie. Obwohl Chemotherapie und Strahlentherapie das Leben von GBM-Patienten verlängern, kehrt der Krebs bei den meisten nach der Erstbehandlung zurück.

Ein vermutetes GBM-Rezidiv lässt sich möglicherweise schwer von strahlentherapiebedingten Veränderungen wie Ödemen oder Nekrosen unterscheiden. Diese Unterscheidung hat wichtige Konsequenzen für die weitere Behandlung.

Behandlungsentscheidungen bei Patienten mit rezidivierten oder aggressiv verlaufenden hochgradigen Hirntumoren müssen individuell getroffen werden. Die dabei eingesetzten Therapien führen nicht zur vollständigen Heilung; Ziel ist es, die Lebenszeit zu verlängern, die Lebensqualität zu verbessern, onkologische Rehabilitation und unterstützende Behandlung anzubieten. Allerdings verläuft der Krebs nicht bei allen Patienten mit rezidiviertem GBM gleich; manche haben eine günstigere Prognose (Krankheitsverlauf). Studien haben gezeigt, dass Patienten mit der als MGMT-Methylierung bezeichneten epigenetischen Veränderung bei GBM besser auf Chemotherapie ansprechen und bessere Krankheitsergebnisse haben.

Eine bemerkenswerte retrospektive (rückblickende) Studie mit 250 Patienten zur Bedeutung der MGMT-Methylierung bei GBM wurde auf der Tagung der American Academy of Neurology 2018 von der Professorin für Neuroonkologie Dr. Sushma Bellamkonda vorgestellt.

Nach dieser Studie könnte das Vorliegen einer MGMT-Methylierung ein den Krankheitsverlauf vorhersagender Biomarker sein.

Obwohl die Weltgesundheitsorganisation (DSÖ) die Klassifikation der Glioblastome neu strukturiert hat, nahm sie MGMT nicht darin auf. Laut Dr. Bellamkonda hilft eine Untersuchung von Glioblastompatienten auf MGMT-Methylierung dennoch dabei, die für den Patienten hilfreichste Behandlung auszuwählen.

Einige Hirntumoren weisen also diese MGMT-Methylierung auf, andere nicht.

Methylierung, ist eine epigenetische Veränderung. Epigenetische Veränderungen führen im Gegensatz zu gewöhnlichen Mutationenzu keiner Veränderung der DNA-Grundstruktur, beeinflussen aber die Expression der genetischen Information in der DNA, indem sie Genbereiche aktivieren oder deaktivieren.

In der folgenden Abbildung, sind häufige epigenetische Veränderungen dargestellt.

In großen Krebszentren der USA hat man begonnen, einen Teil der GBM-Tumoren auf MGMT-Methylierung zu testen. Ist das Hirntumorgewebe hinsichtlich MGMT-Methylierung positiv, spricht der Patient bekanntermaßen besser auf die Chemotherapie Temozolomid an. In der Studie von Dr. Bellamkonda und Kollegen sprachen diese Patienten auch auf das Medikament mit monoklonaler Antikörperstruktur, das die Neubildung von Blutgefäßen hemmt , nämlich Bevacizumab (Altuzan), gut an.

Ein klassisches Merkmal des Glioblastoms ist der Nachweis einer Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese), die die pathologische Diagnose unterstützt. Zeigt ein Tumor Angiogenese, handelt es sich sehr wahrscheinlich um ein Glioblastom. Bevacizumab unterdrückt die Gefäßneubildung und verringert dadurch den Blutfluss zum Tumor.

Diese Studie klärte besser, warum manche GBM-Patienten sehr gut auf Bevacizumab ansprechen, andere jedoch nicht.

MGMT (MethylGuanin MethylTransferase) ist ein Enzym des DNA-Reparatursystems. Die DNA von Krebszellen, die durch eine Chemotherapie wie Temozolamid oder ein zielgerichtetes Medikament wie Bevacizumab geschädigt wird, kann infolge dieses durch Methylierung inaktivierten DNA-Reparaturenzyms ihre Schäden nicht beheben und die Zelle stirbt.

Ist das MGMT-Enzym also methyliert, bedeutet dies, dass das DNA-Reparaturenzym stillgelegt wurde. Deshalb ist es wichtig, MGMT auf Methylierung zu testen. Hat der Patient methyliertes MGMT, profitiert er stärker von Temozolomid, und die Wahl der Behandlung wird dadurch einfacher.

Wie häufig kommt MGMT-Methylierung bei Hirntumoren vor?

Bei GBM liegt die MGMT-Methylierungsrate bei etwa %40. Es ist jedoch bekannt, dass niedriggradige Hirntumoren häufiger MGMT-Methylierung und IDH-Mutationen als GBM aufweisen. GBM-Zellen können ihre geschädigte DNA also besser reparieren.

Die IDH-Mutation (Isocitrat-Dehydrogenase) ist eine besser beschriebene genetische Veränderung bei Hirntumoren und wurde in die neue DSÖ-Klassifikation integriert. Wenn IDH mutiert, entsteht ein Molekül, das einen kritischen Schritt der Gliomentstehung darstellt. Die Studie von Dr. Bellamkonda fand, dass IDH-mutationspositive Tumoren auch eher hinsichtlich MGMT-Methylierung positiv waren und diese Tumoren besser auf die Behandlung ansprachen.

Wenn daher eine Untersuchung auf MGMT-Methylierung nicht möglich ist, kann die IDH-Mutation untersucht werden.