أخيرًا ترد معلومات واعدة عن علاج السرطان بتقنية CRISPR

يصمم مهندسو الوراثة «أعقد علاج حتى الآن» بتقنية المقص الجيني CRISPR : خلايا مناعية مصممة حسب الطلب ومعدلة الجينوم لمهاجمة الأورام.

أظهرت تجربة بشرية صغيرة أن الباحثين يستطيعون استخدام تعديل الجينات CRISPR لتغيير الخلايا المناعية بحيث تتعرف إلى البروتينات المتحورة الخاصة بأورام شخص معين. وبعد ذلك يمكن إطلاق هذه الخلايا بأمان في الجسم للعثور على أهدافها وتدميرها.

الجمع بين تعديل الجينات والعلاج المناعي الخلوي

هذه أول محاولة «لدمج» مقاربتين علاجيتين جديدتين في أبحاث السرطان: تعديل الجينات لإنشاء علاجات شخصية، وهندسة خلايا مناعية تسمى الخلايا T لاستهداف الأورام بصورة أفضل. واختُبرت المقاربة لدى 16 شخصًا لديهم أورام صلبة (من أعضاء أو أنسجة)، بما فيها الثدي والقولون.

قال Antoni Ribas، الباحث والطبيب في السرطان بجامعة California في Los Angeles والمؤلف المشارك للدراسة: «ربما يكون أعقد علاج جُرّب في العيادة». وأضاف: «نحاول تشكيل جيش من خلايا المريض T نفسه."

نُشرت النتائج في 10 نوفمبر 2022 في Nature، وعُرضت في اليوم نفسه باجتماع جمعية العلاج المناعي للسرطان (Society for Immunotherapy of Cancer) في Boston بولاية Massachusetts.

علاجات شخصية بالمعنى الحقيقي

نُفذ هذا التطبيق الجديد باختصار في 3 مراحل:

1. بدأ Ribas وزملاؤه للبحث عما يوجد في الورم ولا يوجد في الدم، أي الطفرات ، بإجراء تحليل لعينات الدم وخزعات الورم، وهو تسلسل DNA . وكان ينبغي تطبيق ذلك بصورة منفصلة لكل مريض. وقال Ribas: «الطفرات مختلفة في كل سرطان». وأضاف: «ورغم وجود بعض الطفرات المشتركة، فقد كانت تمثل أقلية."
2. استخدم الباحثون بعد ذلك خوارزميات لتوقع أي الطفرات قد يثير استجابة من الخلايا T، وهي نوع من الكريات البيضاء التي تقوم بدوريات في الجسم بحثًا عن خلايا معيبة. وقالت Stephanie Mandl، كبيرة المسؤولين العلميين في PACT Pharma بجنوب San Francisco في California والمؤلفة الرئيسية للدراسة: «إذا رأت [الخلايا T] شيئًا غير طبيعي قتلته». لكن رؤية مريض بالسرطان تعني أن جهاز المناعة، في مرحلة ما، لم يتعرف إلى السرطان أو لم يستطع التعامل معه، فنما الورم.
3. بعد سلسلة تحليلات للتحقق من النتائج والتوقعات الأولية وتصميم بروتينات تسمى مستقبلات الخلايا T التي تستطيع التعرف إلى طفرات الورم، أخذ الباحثون عينات دم من كل مشارك، واستخدموا تقنية تعديل الجينوم CRISPR لإدخال المستقبلات الخاصة في الخلايا T. ثم تلقى كل مشارك جرعة منخفضة من العلاج الكيميائي لتقليل عدد الخلايا المناعية الموجودة في جسمه، وأُدخلت الخلايا T المصممة إلى المرضى.

قال Joseph Fraietta، الذي يصمم علاجات سرطان بالخلايا T في جامعة Pennsylvania في Philadelphia: «هذه عملية تصنيع معقدة للغاية». وفي بعض الحالات، استغرق التطبيق كله أكثر من عام.

تلقى كل واحد من المشاركين الـ16 خلايا T مصممة لما يصل إلى ثلاثة أهداف مختلفة (طفرات جينية). وعُثر لاحقًا على الخلايا المعدلة متداولة في دمهم، وكانت قرب الأورام بتركيزات أعلى من الخلايا غير المعدلة. وبعد شهر من العلاج، كان لدى خمسة مشاركين مرض مستقر، أي إن أورامهم لم تنمُ. ولم يعانِ آثارًا جانبية، يُحتمل أنها ناتجة عن نشاط الخلايا T المعدلة، إلا شخصان.

يقول Ribas إنه رغم انخفاض فعالية العلاج، استخدم الباحثون جرعات صغيرة نسبيًا من الخلايا T لضمان أمان المقاربة. وأضاف: «علينا أن نضرب بقوة أكبر في المرة المقبلة».

مع تطوير الباحثين طرقًا لتسريع تطوير العلاجات، ستقضي الخلايا المصممة وقتًا أقل في الزراعة خارج الجسم، وقد تصبح أنشط عند إدخالها. وقال Fraietta: «ستتحسن التكنولوجيا أكثر فأكثر».

بداية متينة

الخلايا CAR T وهي خلايا T مهندسة، اعتُمدت لعلاج بعض سرطانات الدم واللمف، لكن الأورام الصلبة تمثل تحديًا خاصًا. فالخلايا CAR T فعالة فقط ضد البروتينات المعبر عنها على سطح الخلايا الورمية. وتوجد هذه البروتينات في كثير من سرطانات الدم واللمف، مما يعني عدم الحاجة إلى تصميم مستقبلات T جديدة لكل شخص مصاب بالسرطان.

لكن Fraietta يقول إن الأورام الصلبة تفتقر إلى بروتينات سطحية مشتركة. وتضع حواجز مادية أمام الخلايا T التي ينبغي أن تجري في الدم وتصل إلى الورم ثم تتسلل إليه لقتل خلاياه. وأحيانًا تثبط الخلايا الورمية الاستجابات المناعية بإطلاق إشارات كيميائية مثبطة للمناعة، واستخدام إمدادات المغذيات المحلية لتسريع نموها السريع.

قال Fraietta: «البيئة المحيطة بالورم تشبه مجرى الصرف الصحي». وأضاف: «تصبح الخلايا T أقل كفاءة فور دخولها هذه المنطقة."

تأمل Mandl وزملاؤها، مع الأدلة المتاحة من هذه التجربة البشرية الأولى، تصميم خلايا T لا تتعرف إلى طفرات السرطان فقط، بل تكون أنشط قرب الورم أيضًا. وتقول إن هناك طرقًا محتملة عدة لتعزيزها، مثل إزالة المستقبلات المستجيبة للإشارات المثبطة للمناعة، أو تغيير استقلابها لتجد مصدر طاقة في بيئة الورم بسهولة أكبر.

يقول Avery Posey، الذي يعمل على العلاجات الخلوية والجينية للسرطان بجامعة Pennsylvania في Philadelphia، إن التطورات التقنية الحديثة في استخدام CRISPR لتعديل الخلايا T قد تتيح هذه التصاميم الدقيقة: «أصبحت فعالة على نحو مذهل. وسنشهد خلال العقد المقبل طرقًا شديدة التعقيد لهندسة الخلايا المناعية."