Apar în sfârșit date promițătoare despre tratamentul CRISPR în cancer

Inginerii geneticieni proiectează „cea mai complexă terapie de până acum” folosind foarfecele genetice CRISPR: celule imunitare personalizate, cu genom editat, pentru atacarea tumorilor.

Un mic studiu la oameni a arătat că cercetătorii pot folosi editarea genetică CRISPR pentru a modifica celulele imunitare astfel încât să recunoască proteinele mutate specifice tumorilor unei persoane. Celulele pot fi apoi introduse în siguranță în organism pentru a-și găsi și distruge țintele.

Combinarea editării genetice cu imunoterapia celulară

Este prima încercare de a combina două abordări noi: editarea genelor pentru tratamente personalizate și ingineria celulelor imunitare T pentru a ținti mai bine tumorile. Abordarea a fost testată la 16 persoane cu tumori solide, inclusiv mamare și de colon.

Antoni Ribas, coautor, medic și cercetător oncologic la Universitatea California din Los Angeles, spune: „Este probabil cea mai complexă terapie testată vreodată în clinică”. „Încercăm să construim o armată din propriile celule T ale pacientului."

Rezultatele au fost publicate la 10 noiembrie 2022 în Nature și prezentate în aceeași zi la reuniunea Societății pentru Imunoterapia Cancerului (Society for Immunotherapy of Cancer) din Boston, Massachusetts.

Tratamente cu adevărat individualizate

Noua procedură a fost realizată în 3 etape:

1. Ribas și colegii au început căutând mutații prezente în tumoră, dar absente în sânge, modificări genetice prin analiza probelor de sânge și biopsiilor tumorale, cu secvențiere DNA. Procedura trebuia efectuată separat pentru fiecare pacient. Ribas spune: „Mutațiile diferă în fiecare cancer”. „Deși există unele mutații comune, ele erau minoritare."
2. Cercetătorii au folosit algoritmi pentru a anticipa ce mutații ar putea provoca răspunsul celulelor T, globule albe care patrulează în căutarea celulelor defecte. Stephanie Mandl, autoare principală și directoare științifică la PACT Pharma din South San Francisco, California, spune: „Dacă celulele T văd ceva anormal, îl distrug”. Dar prezența unui pacient cu cancer înseamnă că, la un moment dat, sistemul imunitar nu a recunoscut sau nu a putut controla cancerul, iar tumora a crescut.
3. După analize pentru confirmarea predicțiilor și proiectarea proteinelor numite receptori ai celulelor T, capabili să recunoască mutațiile tumorale, cercetătorii au recoltat sânge de la fiecare participant și au folosit CRISPR pentru introducerea receptorilor speciali în celulele T. A urmat chimioterapie în doză mică pentru reducerea numărului celulelor imunitare deja prezente în organism, apoi au fost administrate celulele T proiectate.

Joseph Fraietta, care proiectează terapii oncologice cu celule T la Universitatea Pennsylvania din Philadelphia, spune: „Este un proces de fabricație extrem de complex”. În unele cazuri, întregul proces a durat peste un an.

Fiecare dintre cei 16 participanți a primit celule T proiectate pentru până la trei ținte genetice diferite. Celulele editate au fost apoi găsite în circulație și în concentrații mai mari lângă tumori decât celulele nemodificate. După o lună, cinci participanți aveau boală stabilă, adică tumorile nu crescuseră. Numai două persoane au avut reacții adverse posibil legate de activitatea celulelor T editate.

Ribas spune că, deși eficacitatea a fost mică, s-au folosit doze relativ reduse de celule T pentru a verifica siguranța. „Data viitoare trebuie să lovim mai puternic”, spune el.

Pe măsură ce dezvoltarea terapiilor este accelerată, celulele vor petrece mai puțin timp în cultură în afara organismului și pot fi mai active la administrare. Fraietta spune: „Tehnologia va deveni tot mai bună”.

Un început solid

Celulele CAR T, celule T modificate prin inginerie, sunt aprobate pentru unele cancere ale sângelui și sistemului limfatic, dar tumorile solide reprezintă o provocare specială. CAR T acționează numai împotriva proteinelor de pe suprafața celulelor tumorale. Aceste proteine există în multe cancere hematologice, astfel că nu trebuie proiectați receptori noi pentru fiecare pacient.

Fraietta spune că tumorile solide nu au proteine de suprafață comune și creează bariere fizice pentru celulele T, care trebuie să circule prin sânge, să ajungă și să pătrundă în tumoră pentru a distruge celulele canceroase. Tumorile suprimă uneori răspunsul imun prin semnale chimice inhibitoare și consumarea nutrienților locali pentru creșterea rapidă.

Fraietta spune: „Mediul din jurul tumorii este ca o canalizare”. „Celulele T devin mai puțin funcționale imediat ce intră în regiune."

Pe baza primelor dovezi la oameni, Mandl și colegii speră să proiecteze celule T care recunosc mutațiile și sunt mai active lângă tumoră. Ele ar putea fi întărite prin eliminarea receptorilor pentru semnale imunosupresoare sau modificarea metabolismului, astfel încât să găsească mai ușor o sursă de energie în mediul tumoral.

Avery Posey, care cercetează terapii celulare și genice la Universitatea Pennsylvania din Philadelphia, spune că progresele recente ale utilizării CRISPR pentru editarea celulelor T ar putea permite aceste proiecte detaliate: „A devenit incredibil de eficientă. În următorii zece ani vom vedea modalități foarte complexe de inginerie a celulelor imunitare."