Medicamentul viu anticancer, terapia CAR T, împlinește 10 ani: viețile schimbate vă vor uimi

Acum 10 ani, pentru o fetiță de 6 ani cu leucemie limfoblastică acută, dr. Stephan Grupp epuizase orice tratament disponibil. S-a îndreptat astfel spre un domeniu neexplorat al oncologiei pediatrice.

Pionier al imunoterapiei celulare la Spitalul de Copii din Philadelphia, dr. Grupp a condus primul studiu clinic pediatric al terapiei cu celule T cu receptor antigenic himeric (CAR), de fază-1.

„Studiul a deschis ultima ușă care putea ajuta mica mea pacientă. Nu mai exista nimic pentru a câștiga timp și a-i decide viitorul… Trebuia deschisă atunci sau niciodată.”

Pacienta, devenită de atunci imaginea posterelor acestor noi tratamente, era Emily Whitehead. După o singură doză CAR T în 2012, a scăpat de leucemie și este în remisiune de peste 10 ani, fără semne de boală.

Dr. Grupp spune că a început în sfârșit să folosească termenul „vindecare (cure= vindecare completă)”.

„Nu sunt doar medic, ci și cercetător; un caz nu ajunge pentru încredere într-un tratament nou. Mult timp, pentru a spune «vindecare», trebuia ca mai mulți pacienți să primească tratamentul și să fie urmăriți mai mult. Acum, în spitalul meu, sute primesc CAR T și, fapt unic, avem câteva zeci fără nevoie de tratament de 5, 6, 7, 9 sau mai mulți ani. Aceasta este o vindecare.”

Prima pacientă cu ALL

Emily a fost prima pacientă cu ALL (leucemie limfoblastică acută) tratată astfel și era copil. Era însă un caz exemplar. După un impas de peste 10 ani, domeniul CAR T a progresat prin Carl June, colegul lui Grupp la Universitatea Pennsylvania, și echipa sa. Prin 2 pași esențiali de modificare genetică a celulelor T, au tratat cu succes 3 pacienți cu leucemie limfocitară cronică (LLC), doi în remisiune completă.

Folosirea la un copil, cu alt tip de leucemie, era însă intimidantă. Grupp le-a spus sincer părinților, Tom și Kari Whitehead, că în oncologie nu există garanții, mai ales în faza-1.

Familia nu avea timp de pierdut sau altă soluție. Tatăl, Tom, descrie momentul astfel: „Ceva neconvențional avea să-i dea o șansă.”

Grupp, care se descrie drept ultimul cowboy al oncologiei, era gata. Nimeni nu știa că terapia o va îmbolnăvi și mai grav, ducând-o la terapie intensivă. Cu puțin noroc și multă inteligență reunită, recuperarea a fost însă uimitor de rapidă.

Formula magică

Terapia CAR T colectează celule T ale sistemului imun și le modifică în laborator cu un receptor antigenic himeric care țintește CD19, proteină de pe suprafața celulelor ALL.

Înainte ca echipa din Pennsylvania să optimizeze procesul, studiile aveau puține rezultate pozitive. Grupp a explicat cauza: „Celulele T modificate sunt foarte puternice pe termen scurt, dar aproape nu se pot multiplica după reinfuzie. Nu contează câte dai, ci să prolifereze în pacient până la nivelul necesar controlului leucemiei.”

Echipa lui June a găsit ceea ce Grupp numește „formula magică”: producție bazată pe granule, cu fenotipuri T mai tinere, cu proliferare «enormă», și abordare lentivirală pentru modificarea genetică ce asigură expresia durabilă a moleculelor CAR T.

„Era riscant? Sincer… Toți ne aruncaserăm în apă fără să-i vedem fundul. Da, era riscant și aproape nu știam nimic despre risc.”

Furtuna de citokine

Cel mai grav risc nu era anticipat și nu avea nume atunci. Trei adulți cu LLC tratați cu CAR T avuseseră o formă ușoară a ceea ce cercetătorii numeau „sindrom de liză (dezintegrare) tumorală”. La Emily însă, în ziua 3. după infuzia CAR T, a apărut o furtună severă de reacții, numită ulterior sindrom de eliberare de citokine (SEC).

Tatăl Tom povestește:

„Lucrurile s-au agravat. Îmi amintesc tensiunea foarte mare. Au dus-o la intensivă, în comă, pe ventilator. Era cumplit s-o vezi așa. Sângele făcea spumă în jurul tubului din gură. În a treia sau a patra noapte, un medic mi-a spus pe hol: «La răsărit, șansa fiicei dvs. de a trăi este una la mie.» Am răspuns: «Ne vedem mâine la vizită, fiindcă ea va fi încă aici.»”

Grupp explică:

„Aveam un efect advers neclar… Terapia intensivă a făcut totul s-o țină în viață. Au folosit tot ce aveau, nu mai puteau face nimic. La un moment dat, ni s-au epuizat opțiunile și eram epuizați.”

Momentul acțiunii

Apoi au avut noroc de câteva ori. Prima dată când au decis să examineze citokinele.

„Toate cunoștințele s-au reunit exact când Emliy era foarte bolnavă. Puteam primi rezultatul destul de repede? Laboratorul a lăsat totul pentru test.”

Au cerut un panel extins de 30 de parametri. Citokinele erau «incredibil de crescute», inclusiv interleukina-6 (IL-6).

IL-6 nici nu este produsă de celulele T, deci nimeni nu ar fi prezis importanța ei. Cu un panel mai mic ar fi putut să nu o observe.

„Totuși, era singura citokină pentru care aveam medicament: tocilizumab. Acesta a fost noroc. Îl aveam și în spital, fiind folosit de pacienți reumatologici. După identificarea IL-6 mari și a medicamentului la 3:00, i l-am dat la 8:00. Starea lui Emily s-a inversat foarte repede, în câteva ore.”

Emily s-a trezit din coma medicală de 14 zile de a șaptea aniversare. Opt zile mai târziu, măduva arăta remisiune completă. Tom spune că medicii „nu mai văzuseră pe cineva atât de bolnav revenindu-și atât de repede”.

Emily primise mai multe terapii pentru leucemie: 22 de luni de tratament standard eșuat, apoi, la doar 23 de zile după prima doză CAR T, nu mai avea cancer.

Emily, de 17 ani, este în remisiune de 10 ani. Grupp vrea în sfârșit să folosească «vindecare», dar a așteptat mult înainte să poată spune acest cuvânt.

„Nu este un miracol. Putem obține remisiune în peste 90% din cazuri, dar unii recidivează și există riscuri, precum furtuna de citokine care amenință viața. Acum circa 12% ajung la intensivă, dar aproape niciunul la fel de grav ca Emily, fiindcă dăm tocilizumab mult mai devreme.”

De la recuperare, Tom și Kari Whitehead își dedică timpul promovării terapiei salvatoare. Tom a depus mărturie la comitetul FDA din 2017 pentru aprobarea produsului primit de Emily, tisagenlecleucel-T (Novartis). Comitetul a recomandat aprobarea unanim. A fost primul produs CAR T ajuns pe piață.

Cofondatori ai Fundației Emily Whitehead, Tom și Karis au ajutat la strângerea a peste 2 milioane de dolari pentru cercetare și călătoresc în lume pentru „a duce mai departe această revoluție” și a-și spune povestea. Pe lângă știință, spun că norocul și credința i-au însoțit.

Tom și Kari au refuzat de câteva ori tratamentul oferit lui Emliy. Dar Tom spune că i-a zis soției: „I-am spus lui Kari că Emily va învinge sigur cancerul; am văzut. Nu știu cum, dar o vom învăța din nou să meargă pe coridoarele transplantului de măduvă. Știu că mulți medici nu vor să audă de «un semn» ori ceva care ne ghidează, dar nu cred că trebuie separate credința și știința. Pentru așa ceva este nevoie de toate.”

• Subiect conex: Celulele CAR T într-un gel special, candidate să schimbe tratamentul cancerului

Efect durabil

Grupp spune că proliferarea celulară a fost cheia progresului care a dus la terapia lui Emily, cu efect durabil peste toate așteptările. Celulele T modificate genetic încă se detectează la ea și la alți pacienți în remisiune lungă.

„Întrebarea esențială: celulele încă lucrează sau pacienții sunt vindecați și nu mai au nevoie de ele?”

„Oncologii văd diferit cuvântul «vindecare». Pentru mine, dacă riscul recidivei este mai mic decât alte riscuri ale vieții, precum drumul cu mașina la consultație, aceasta este vindecare funcțională.”

„Probabil eu o văd cel mai mult pe Emily, dar nu vorbim numai despre leucemie. Are aplazie B, pe care trebuie s-o tratăm, apoi ne asigurăm că nu există efecte pe termen lung ale ansamblului terapiilor. În general, la cineva cu chimioterapie moderată și CAR T, aceasta nu ar trebui să afecteze fertilitatea. Au existat recidive la peste 5 ani de la tratament? Desigur. Sunt incredibil de rare? Da.”

Familia se concentrează pe cererile de admitere la facultate, permisul nou al lui Emily și un film cu un producător de la Hollywood. Tom speră că medicii învață din poveste că uneori intuiția unui părinte depășește știința.

*

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern