Lebendes Krebsmedikament: Die CAR-T-Zell-Therapie wird 10 – Sie werden staunen, welche Leben sie verändert hat

Vor 10 Jahren standen für ein 6-jähriges Kind mit akuter lymphoblastischer Leukämie Dr. Stephan Grupp keine weiteren Behandlungsmöglichkeiten mehr zur Verfügung. Deshalb wandte er sich einem noch unerforschten Bereich der Kinderkrebsbehandlung zu.

Dr. Grupp vom Children’s Hospital of Philadelphia, ein Pionier der zellulären Immuntherapie, erprobte bei Kindern die T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) in der ersten Phase-1-Studie.

„Die Studie öffnete im letzten Moment eine Tür, um meiner kleinen Patientin zu helfen. Es gab nichts anderes, um Zeit für Entscheidungen über ihre Zukunft zu gewinnen … Die Tür musste damals aufgehen oder niemals.“

Die Patientin war Emily Whitehead, die seither zum Gesicht auf den Postern über diese neuen Therapien geworden ist. Nach einer einzelnen CAR-T-Zell-Dosis im Jahr 2012 wurde sie ihre Leukämie los und ist seit über 10 Jahren in Remission, zeigt also keine Krankheitszeichen.

Dr. Grupp sagt, dass er inzwischen begonnen habe, von „Heilung (cure = vollständige Genesung)“ zu sprechen.

„Ich bin nicht nur Arzt, sondern auch Wissenschaftler — und ein einziger Fall reicht nicht aus, um einer neuen Therapie zu vertrauen. Um langfristig von einer sogenannten Heilung zu sprechen, müssen mehr Patienten die neue Behandlung über längere Zeit erhalten. CAR-T-Zellen wurden in meinem Krankenhaus inzwischen Hunderten von Patienten gegeben und — darin sind wir einzigartig — wir haben mehrere Dutzend, die seit 5, 6, 7, 9 oder mehr Jahren keine weitere Behandlung brauchen. Das bedeutet Heilung.“

Die erste ALL-Patientin

Emily war die erste Patientin mit ALL (akuter lymphoblastischer Leukämie), die diese Therapie erhielt, und sie war ein Kind. Doch sie wurde zum wegweisenden Fall. Nachdem das Gebiet der CAR-T-Zell-Therapie über 10 Jahre in einer Sackgasse gesteckt hatte, gelang kürzlich durch Grupps Kollegen Carl June und dessen Team an der University of Pennsylvania ein Durchbruch. Mit 2 entscheidenden Schritten bei der genetischen Veränderung von T-Zellen behandelte Junes Team erfolgreich 3 Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (KLL); zwei erreichten eine vollständige Remission.

Die Therapie bei einem Kind und einer anderen Leukämieform anzuwenden, war jedoch eine beängstigende Aussicht. Grupp betonte gegenüber Emilys Eltern Tom und Kari Whitehead offen, dass es in der Krebsbehandlung keine Garantien gibt, besonders nicht in Phase-1-Studien.

Doch den Whiteheads blieb keine Zeit und keine andere Möglichkeit. Vater Tom beschreibt die damalige Lage so: „Etwas Ungewöhnliches — das würde ihr eine Chance geben.“

Grupp, der sich als letzten Cowboy der Onkologie bezeichnet, war bereit. Niemand ahnte, dass die Behandlung Emily noch viel kränker machen und auf die Intensivstation bringen würde. Dank etwas Glück und viel gemeinsamem Wissen erholte sie sich jedoch atemberaubend schnell.

Die Zauberformel

Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden T-Zellen des Immunsystems aus dem Patienten gewonnen und im Labor mit einem chimären Antigenrezeptor verändert, der CD19 erkennt, ein Protein auf der Oberfläche von ALL-Krebszellen.

Bevor das Team an der University of Pennsylvania das Verfahren veränderte, brachten klinische Studien nur wenige positive Ergebnisse. Grupp erklärt den Grund: „Die veränderten T-Zellen sind kurzfristig sehr stark, können sich aber nach der Rückgabe an den Patienten kaum vermehren. Es kommt nicht darauf an, wie viele Zellen man gibt, sondern darauf, dass sie sich im Patienten so weit vermehren, wie es zur Kontrolle der Leukämie nötig ist.“

Junes Team fand, was Grupp die „Zauberformel“ nennt: eine partikelbasierte Herstellung, die jüngere T-Zell-Phänotypen mit „gewaltiger“ Vermehrungsfähigkeit hervorbringt, und ein lentiviraler Ansatz zur genetischen Veränderung, der eine lang anhaltende Expression der CAR-T-Moleküle ermöglicht.

„War es riskant? Ehrlich gesagt … Wir alle sprangen in Wasser, dessen Grund wir nicht sehen konnten. Also ja, es war riskant, und wir wussten über dieses Risiko nahezu nichts.“

Zytokinsturm

Das größte Risiko für Grupp und sein Team kam unerwartet. Damals hatten sie noch keinen Namen dafür. Drei Erwachsene mit KLL hatten nach CAR-T-Zell-Therapie eine leichte Form dessen erlebt, was die Forschenden als „Tumorlysesyndrom“ bezeichneten. Bei Emily trat jedoch am 3. Tag nach der CAR-T-Zell-Infusion ein schwerer Reaktionssturm auf, der später Zytokinfreisetzungssyndrom (SSS) genannt wurde.

Vater Tom beschreibt den Zustand seiner Tochter:

„Es ging bergab. Ich erinnere mich an ihren sehr hohen Blutdruck. Die Ärzte brachten sie auf die Intensivstation; sie lag im Koma und wurde beatmet. Sie so zu sehen, war grausam. Um den Beatmungsschlauch in ihrem Mund schäumte Blut. In der dritten oder vierten Nacht rief mich ein Arzt auf den Flur und sagte: ‚Wenn die Sonne aufgeht, hat Ihre Tochter eine Überlebenschance von eins zu tausend.‘ Ich antwortete: ‚Gut, dann sehen wir uns morgen bei der Visite, denn sie wird noch hier sein.‘“

Grupp beschreibt es so:

„Wir standen vor einer unklaren Nebenwirkung … Die Intensivmedizin tat alles, um sie am Leben zu halten. Sie setzten sämtliche Möglichkeiten ein; mehr konnten sie nicht tun. Irgendwann waren unsere Möglichkeiten erschöpft, wir waren erschöpft.“

Der nächste Zug

Dann kam dem Team mehrmals das Glück zu Hilfe. Das erste Mal, als es beschloss, ihre Zytokine zu untersuchen.

„Unser ganzes Wissen kam in diesem Moment zusammen, genau als Emliy so schwer krank war. Würden wir die Ergebnisse schnell genug bekommen? Das Labor ließ alles liegen, um den Test durchzuführen.“

Sie bestellten ein großes Zytokinpanel mit 30 Parametern. Die Werte waren „unglaublich stark erhöht“. Dazu gehörte auch Interleukin-6 (IL-6).

IL-6 wird nicht einmal von T-Zellen gebildet, daher hätte niemand vorhergesehen, dass es wichtig sein würde. Bei einem kleineren Panel hätten sie es womöglich übersehen.

„Trotzdem war es das einzige Zytokin, gegen das wir ein Medikament hatten: Tocilizumab. Das war also Glück. Ein weiterer Glücksfall war, dass das Mittel im Krankenhaus vorhanden war, weil es rheumatologische Patienten erhielten. Nachdem wir das erhöhte IL-6 festgestellt und um 3:00 Uhr ein verfügbares Medikament gefunden hatten, gaben wir es ihr um 8:00 Uhr. Danach besserte sich Emilys klinischer Zustand sehr rasch — ich meine innerhalb von Stunden.“

Emily erwachte an ihrem siebten Geburtstag aus einem 14-tägigen medizinischen Koma. Acht Tage später zeigte ihr Knochenmark eine vollständige Remission. Emilys Vater Tom berichtet, die Ärzte hätten „noch nie gesehen, dass sich ein so schwer kranker Mensch so schnell erholt“.

Emily hatte zahlreiche Leukämiebehandlungen erhalten. Nach 22 Monaten erfolgloser Standardtherapie war sie nur 23 Tage nach ihrer ersten CAR-T-Zell-Dosis krebsfrei.

Die 17-jährige Emily ist seit 10 Jahren in Remission. Grupp möchte inzwischen das Wort „Heilung“ verwenden — doch bis dahin verging viel Zeit.

„Das ist kein Wunder. Wir können Patienten in mehr als 90% der Fälle in Remission bringen — manche erleiden jedoch ein Rezidiv — und es gibt Risiken wie einen lebensbedrohlichen Zytokinsturm. Nach unserer Erfahrung kommen derzeit etwa 12% auf die Intensivstation, werden aber fast nie so krank wie Emily … weil wir Tocilizumab inzwischen viel früher geben.“

Seit der Genesung ihrer Tochter widmen Tom und Kari Whitehead einen Großteil ihrer Zeit der Bekanntmachung dieser lebensrettenden Therapie. Als die Zulassung der von Emily erhaltenen CAR-T-Zellen erwogen wurde, sagte Tom 2017 vor einem Ausschuss der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) aus. Das Produkt ist Tisagenlecleucel-T (Novartis); der Ausschuss empfahl einstimmig die Zulassung. Es waren die ersten CAR-T-Zellen auf dem Markt.

Als Mitbegründer der Emily Whitehead Foundation halfen Tom und Karis, mehr als 2 Millionen Dollar für die Forschung auf diesem Gebiet einzuwerben, und reisen um die Welt, um „diese Revolution voranzubringen“ und ihre Geschichte zu erzählen. Sie sagen, neben der Wissenschaft, die ihre Tochter rettete, seien auch Glück und Glaube an ihrer Seite gewesen.

Mehrmals lehnten Tom und Kari eine für Emliy vorgeschlagene Behandlung ab. Tom erinnert sich jedoch daran, seiner Frau gesagt zu haben: „Ich sagte Kari, dass Emily den Krebs ganz sicher besiegen werde — ich habe es gesehen. Ich weiß nicht wie, aber wir werden ihr beibringen, in den Fluren dieser Knochenmarktransplantation wieder zu gehen. Ich weiß, dass viele Ärzte nichts von einem ‚Zeichen‘ oder etwas hören wollen, das uns führt. Aber ich glaube nicht, dass wir Glaube und Wissenschaft trennen müssen. Damit so etwas geschieht, braucht es meiner Meinung nach alles.“

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Anhaltende Wirkung

Laut Grupp war die Zellvermehrung der Schlüssel zum CAR-T-Durchbruch, der Emilys Behandlung ermöglichte; die Wirkung hält länger als erwartet an. Die gentechnisch veränderten T-Zellen sind bei Emily und anderen Patienten mit langfristiger Remission weiterhin nachweisbar.

„Die entscheidende Frage lautet: Arbeiten die Zellen noch, oder sind die Patienten geheilt und brauchen sie nicht mehr?“

„Onkologen verstehen unter dem Wort Heilung unterschiedliche Dinge. Für mich liegt eine funktionelle Heilung vor, wenn das Risiko eines Rückfalls geringer ist als andere Alltagsrisiken, zum Beispiel ins Auto zu steigen und zum Arzttermin zu fahren.“

„Wahrscheinlich bin ich der Arzt, der Emily noch am häufigsten sieht. Aber ehrlich gesagt geht es nicht immer um Leukämie. Sie hat eine B-Zell-Aplasie, die wir behandeln müssen. Dann sprechen wir darüber, sicherzustellen, dass keine langfristigen Nebenwirkungen aus ihrer gesamten Therapie entstehen. Bei einer Patientin mit mäßiger Chemotherapie und CAR-T-Zellen sollte dies im Allgemeinen die Fruchtbarkeit nicht beeinträchtigen. Gab es irgendwo auf der Welt Rückfälle mehr als 5 Jahre nach einer Therapie? Natürlich. Ist das unglaublich selten? Ja.“

Die Whiteheads konzentrieren sich auf Emilys College-Bewerbungen, ihren neuen Führerschein und ein Filmprojekt über ihre Geschichte mit einem Hollywood-Filmemacher. Tom hofft, dass Ärzte aus ihrer Geschichte vor allem mitnehmen, dass der Instinkt von Eltern die Wissenschaft manchmal übertreffen kann.

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