CAR-T-Zellen in einem speziellen Gel könnten die Krebsbehandlung verändern

In der Onkologie gab es eine spannende wissenschaftliche Entwicklung, über die weltweit viel gesprochen wurde!

Dieser biotechnologische Ansatz umfasst die Entnahme einer besonderen Gruppe von Immunzellen des Patienten, der T-Zellen, ihre Umprogrammierung und ihre Verabreichung in einem speziellen Gel an den Patienten als Krebsbehandlung.

CAR-T-Zellen genannte umprogrammierte T-Zellen sind darauf vorbereitet, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Obwohl ihre Wirksamkeit bei Blutkrebsarten wie Leukämie bekannt ist, ist dieser Ansatz bei soliden (Organ-)Tumoren nur selten erfolgreich. Eine CAR-T-Zelltherapie in einem Gel könnte dieses Problem überwinden.

Ein lebendes Medikament im Gel

Ingenieure der Stanford University entwickelten diese neue Methode, die die „Angriffskraft“ gentechnisch veränderter Immunzellen, der T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR), erhöht. Die CAR-T-Zelltherapie wird auch als lebendes Medikament bezeichnet.

Die Forscher gaben CAR-T-Zellen und spezielle Signalproteine in ein Hydrogel, ein überwiegend aus Wasser bestehendes Gel mit Eigenschaften biologischer Gewebe, und injizierten es in Tumornähe.

Laut der am 8. April 2022 in Science Advances veröffentlichten Studie bietet das Gel eine vorübergehende Umgebung, in der sich Immunzellen vermehren und aktiviert werden, um Krebszellen im Körper zu bekämpfen. Mit der Zeit gibt das Gel kontinuierlich aktivierte CAR-T-Zellen ab, die den Tumor angreifen.

Studienautor Eric Appel, Assistenzprofessor für Materialwissenschaft und Ingenieurwesen an der Stanford University: „Die meisten Arbeiten im Bereich der CAR-T-Zellen konzentrieren sich darauf, diese Zellen zu verbessern. Es gibt jedoch nur wenige Untersuchungen dazu, wie sie im menschlichen Körper wirksamer werden können. Unser Ansatz ergänzt sämtliche Bemühungen zur Entwicklung besserer Zellen vollständig.“

Derzeit sind intravenöse (IV) Infusionen der wichtigste Verabreichungsweg für CAR-T-Zellen. Dabei gelangen die Zellen in den Blutkreislauf und zirkulieren durch den gesamten Körper. Für die Behandlung solider Tumoren, die meist dicht und örtlich begrenzt sind und sich vor Immunzellen verbergen, ist dieser Ansatz jedoch nicht ideal.

Die Erstautorin der Studie, Abigail Grosskopf: „Die Tumormikroumgebung, sie gleicht einem Kriegsgebiet voller schrecklicher Dinge, die versuchen, T-Zellen zu bekämpfen. CAR-T-Zellen haben Schwierigkeiten, solche Tumoren zu infiltrieren (einzudringen), um sie anzugreifen.“ So beschreibt sie es.

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Um CAR-T-Zellen stark genug zu aktivieren, damit sie einen Tumor zerstören, müssen sie lange hohen Konzentrationen bestimmter Signalproteine ausgesetzt sein. Diese als Zytokine bezeichneten Proteine geben den entwickelten Immunzellen das Signal, sich rasch zu vermehren und auf die Tumorzerstörung vorzubereiten. Bei systemischer intravenöser Verabreichung wäre die dafür erforderliche Zytokinmenge jedoch für andere Körperteile toxisch. Grosskopf und Kollegen entwickelten deshalb ein Gel, das vorübergehend Zytokine und CAR-T-Zellen in Tumornähe beherbergen kann. Hier wachsen und vermehren sich die Immunzellen statt im übrigen Körper. Außerdem werden sie kontinuierlich abgegeben, um krebsartige Wucherungen zu bombardieren.

Erklärung der Abbildung: Injizierbare Hydrogele zur gemeinsamen Verabreichung von CAR-T-Zellen und Zytokinen für eine wirksamere Behandlung solider Tumoren. A) Schematische Darstellung des Verabreichungswegs von CAR-T-Zellen zu soliden Tumoren (links) im Vergleich zum herkömmlichen intravenösen (IV) Ansatz (links). B) Schematische Darstellung der in allen Studien verwendeten B7H3-CAR-Struktur. C) Transduktionseffizienz der B7H3-CAR-T-Zellen, bestimmt durch B7H3-Fc-Färbung im Vergleich zu nicht transduzierten „Mock“-T-Zellen. D) Bildung von PNP-Hydrogelen (Polimet-Nanopartikel) durch Selbstorganisation zur gemeinsamen Verkapselung von CAR-T-Zellen und stimulierenden Zytokinen.

Das Gel besteht aus Wasser und zwei Stoffen: einem aus Zellulose (einem pflanzlichen Material) hergestellten Polymer und biologisch abbaubaren Nanopartikeln. Werden diese beiden Moleküle kombiniert, verbinden sie sich wie molekulares Klettband – sie haften gerne aneinander, lassen sich aber leicht wieder trennen.

Grosskopf sagte: „Dieses Gelmaterial lässt sich mit kleinen Nadeln injizieren“. „Nach der Injektion findet das ‚Klettband‘ dennoch wieder zu seiner Form zurück und wird zu einer festen Gelstruktur.“

Die gitterartige Form des Gels ist dicht genug, um das Entweichen der kleinen Zytokine zu verhindern. Gleichzeitig sind die Verbindungen der Struktur schwach genug, damit CAR-T-Zellen sie aufbrechen und sich befreien können, sobald sie bereit sind, Krebszellen zu töten.

Erfolgreiche Ergebnisse in Tierversuchen

Nachdem das Forschungsteam die beste Gelformulierung für die Krebsbehandlung bestimmt hatte, testete es den Ansatz an Mausmodellen mit Tumoren.

Grosskopf stellte fest, dass alle Versuchstiere, die ein Gel mit CAR-T-Zellen und Zytokinen erhielten, nach 12 Tagen krebsfrei waren.

Grosskopf und ihr Team versuchten auch, nur CAR-T-Zellen im Gel zu verabreichen. Dabei verschwanden die Tumoren jedoch viel langsamer oder bei manchen Mäusen überhaupt nicht. Behandlungen, die statt im Gel intravenös oder in Kochsalzlösung verabreicht wurden, wirkten noch schwächer auf die Tumoren. Zudem verursachte das Gel bei den Mäusen keine Nebenwirkungen wie Entzündungsreaktionen und wurde innerhalb weniger Wochen vollständig im Körper abgebaut.

Das Team testete die Gelbehandlung außerdem an einer vom Tumor entfernten Stelle. Obwohl die Reaktion ungefähr doppelt so lange dauerte wie bei einer Injektion direkt neben dem Tumor, verschwanden überraschenderweise dennoch die Tumoren aller Tiere.

Appel sagte: „Zunächst untersuchen wir Tumoren, in deren Nähe wir injizieren können. Leider ist dies beim Menschen noch nicht in allen Geweben möglich. Wenn wir an vom Tumor entfernten Stellen injizieren könnten, würde das tatsächlich die Behandlung sehr vieler solider Tumoren ermöglichen.“ Appel erklärte außerdem, dass das nächste Experiment seines Labors diese Fähigkeit der Gelverabreichung für entfernt liegende Tumoren untersuchen werde.

Diese wegweisende Studie zeigt somit einen relativ einfachen und wirksamen Ansatz auf, um vielversprechende Krebsforschung weiterzuentwickeln. Grosskopf fasste die Studie folgendermaßen zusammen: „Ein großer Vorteil unserer Gele ist meiner Meinung nach die einfache Herstellung: Man mischt zwei Dinge und injiziert sie. Wir brauchen noch etwas mehr präklinische Forschung, aber ich halte diese Behandlung für sehr vielversprechend.“