Введение CAR T-клеток в специальном геле может изменить подход к лечению рака

В онкологии произошло захватывающее научное событие, о котором заговорили во всем мире!

Этот биотехнологический подход включает сбор у пациентов особой группы иммунных клеток — T-клеток, их модификацию и введение в специальном геле пациенту для лечения рака.

CAR T-клетки — так называются модифицированные T-клетки, готовые обнаруживать и уничтожать раковые клетки. Хотя известно, что они эффективны при раке крови, например лейкозе, этот метод редко дает успешные результаты при лечении солидных опухолей (опухолей органов). Подход с введением CAR T-клеток в геле может помочь преодолеть эту проблему.

Живое лекарство в геле

Инженеры Стэнфордского университета разработали этот новый метод, повышающий «атакующую мощь» генетически модифицированных иммунных клеток, называемых T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR). Терапию CAR T-клетками также называют живым лекарством.

Исследователи добавили CAR T-клетки и специальные сигнальные белки в гидрогель — состоящий преимущественно из воды гель со свойствами, общими с биологическими тканями, — и ввели это вещество рядом с опухолью.

Согласно исследованию, опубликованному 8 апреля 2022 года в журнале Science Advances , этот гель создает в организме временную среду, в которой иммунные клетки размножаются и активируются для борьбы с раковыми клетками. Со временем из геля непрерывно выходят активированные CAR T-клетки, атакующие опухоль.

Один из авторов исследования, доцент кафедры материаловедения и инженерии Стэнфордского университета Эрик Аппел, отметил: «Большинство работ в области CAR-T-клеток направлено на улучшение самих клеток, но исследований того, как сделать их более эффективными в организме человека, очень мало. То, что мы делаем, полностью дополняет все усилия по созданию более совершенных клеток.»

В настоящее время основным способом введения CAR T-клеток являются внутривенные (IV) инфузии. При этом клетки попадают в кровоток и циркулируют по всему организму. Однако такой подход не идеален для лечения солидных опухолей, которые обычно плотные, локализованы в определенных областях и защищаются, скрываясь от иммунных клеток.

Ведущий автор исследования Эбигейл Гросскопф говорит: «Микроокружение опухоли, словно зона боевых действий, полная ужасных вещей, пытающихся противостоять T-клеткам. CAR T-клеткам трудно инфильтрировать (проникать в) такие опухоли, чтобы атаковать их.» — объясняет она.

• По теме: T-клетки, инфильтрирующие опухоль, и их значение при раке

Чтобы активировать CAR T-клетки достаточно сильно для уничтожения опухоли, клетки должны долго подвергаться воздействию высокой концентрации специальных сигнальных белков. Эти белки, называемые цитокинами, дают созданным иммунным клеткам сигнал быстро размножаться и готовиться к уничтожению опухоли. Однако при системном внутривенном введении количество цитокинов, необходимое для начала эффективной атаки, было бы токсичным для других частей организма. Вместо этого Гросскопф и ее коллеги разработали гель, который может временно удерживать цитокины и CAR T-клетки рядом с опухолью. Иммунные клетки растут и размножаются здесь, а не по всему организму. Они также непрерывно высвобождаются, чтобы атаковать раковые образования.

Описание рисунка: Инъекционные гидрогели для совместной доставки CAR T-клеток и цитокинов с целью более эффективного лечения солидных опухолей. A) Схематическое изображение метода доставки CAR-T-клеток к солидным опухолям (слева) в сравнении с традиционным внутривенным (IV) подходом (слева). B) Схематическое изображение конструкции B7H3 CAR, использованной во всех исследованиях. C) Эффективность трансдукции B7H3 CAR-T-клеток, определенная окрашиванием B7H3-Fc по сравнению с нетрансдуцированными T-клетками «Mock». D) Формирование гидрогелей PNP (полимет-наночастицы) путем самосборки для совместного инкапсулирования CAR T-клеток и стимулирующих цитокинов.

Гель состоит из воды и двух веществ: полимера, изготовленного из целлюлозы (материала, содержащегося в растениях), и биоразлагаемых наночастиц. Когда эти две молекулы соединяются, они связываются друг с другом подобно молекулярной застежке Velcro — стремятся сцепиться, но могут легко разъединяться.

Гросскопф сказала: «Этот гелевый материал можно вводить через тонкие иглы», — пояснила она. «При этом после инъекции “Velcro” вновь восстанавливает свою форму и превращается в прочную гелевую структуру».

Решетчатая структура геля достаточно плотная, чтобы препятствовать выходу маленьких цитокинов наружу. В то же время связи в этой структуре достаточно слабы, чтобы CAR T-клетки могли разрывать их и высвобождаться, когда готовы уничтожать раковые клетки.

Успешные результаты в опытах на животных

Определив наилучшую формулу геля для лечения рака, исследовательская группа проверила этот метод на мышиных моделях с опухолями.

Гросскопф обнаружила, что у всех подопытных животных, которым ввели гель, содержащий и CAR T-клетки, и цитокины, рак исчез через 12 дней.

Гросскопф и ее команда также попробовали вводить с помощью геля только CAR T-клетки, но опухоли исчезали гораздо медленнее, а у некоторых мышей не исчезли вовсе. Лечение, вводимое внутривенно или в физиологическом растворе вместо доставки в геле, оказывало еще меньшее воздействие на опухоли. Кроме того, гель не вызывал у мышей побочных эффектов, например воспалительных реакций, и полностью разлагался в организме в течение нескольких недель.

Команда также проверила лечение гелем при введении вдали от опухоли. Удивительно, что опухоли у всех животных все равно исчезли, хотя ответ на лечение занял примерно вдвое больше времени, чем при инъекции рядом с опухолью.

Аппел сказал: «В первую очередь мы рассматриваем опухоли, рядом с которыми можем сделать инъекцию. Но, к сожалению, пока мы не можем делать это во всех тканях человеческого организма. Возможность вводить препарат вдали от опухолей действительно откроет путь к лечению очень многих солидных опухолей» , — отметил он. Аппел также сообщил, что следующим экспериментом его лаборатории станет изучение этой способности метода доставки геля к удаленным опухолям.

Таким образом, это открывающее новые перспективы исследование предлагает относительно простой и эффективный способ развития перспективных исследований рака. Гросскопф подвела итог работы так: «На мой взгляд, большое преимущество наших гелей — простота их приготовления: вы смешиваете две вещи и делаете инъекцию. Нам нужно провести еще несколько доклинических исследований, но я считаю эту терапию очень многообещающей».