Живому противораковому лекарству CAR T-клеточной терапии — 10 лет: вас удивят изменённые ею жизни

10 лет назад для ребёнка 6 лет, страдавшего острым лимфобластным лейкозом, были исчерпаны все варианты лечения, которые мог предложить доктор Stephan Grupp. Тогда врач обратился к неизведанному направлению детской онкологии.

Доктор Grupp из Детской больницы Филадельфии, пионер клеточной иммунотерапии, провёл первое клиническое исследование T-клеточной терапии с химерным антигенным рецептором (CAR) фазы-1 у детей.

«Исследование открыло последнюю дверь, за которой могла оказаться помощь моей маленькой пациентке. Больше не было ничего, что позволило бы выиграть время для решения о её будущем… Эта дверь должна была открыться тогда или уже никогда».

Этой пациенткой была Emily Whitehead, которая с тех пор стала лицом плакатов, рассказывающих об этих новых методах лечения. Получив одну дозу CAR T-клеточной терапии в 2012 году, она избавилась от лейкоза и уже более 10 лет находится в ремиссии, то есть не имеет никаких признаков болезни.

Доктор Grupp говорит, что наконец начал использовать слово «излечение (cure = полное выздоровление)».

«Я не только врач, но и учёный, и одного случая недостаточно, чтобы доверять новому лечению. Долгое время, чтобы произнести то, что называют „излечением“, требовалось, чтобы больше пациентов дольше получали это новое лечение. Сейчас в больнице, где я работаю, CAR T-клеточную терапию получили сотни пациентов, и, что делает нас уникальными, у нас есть несколько десятков пациентов, которым не требовалось никакого лечения на протяжении 5, 6, 7, 9 или более лет. Это и означает излечение».

Первая пациентка с ALL

Emily стала первой пациенткой с ALL (острым лимфобластным лейкозом), получившей это лечение, и к тому же была ребёнком. Однако этот случай стал показательным. После более чем 10 лет тупика в области CAR T-клеточной терапии недавно произошёл прорыв благодаря коллеге Grupp из Пенсильванского университета Carl June и его команде. Сделав 2 ключевых шага в генетическом редактировании T-клеток, команда June успешно пролечила 3 пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ); у двоих была полная ремиссия.

Однако применение этого лечения у ребёнка с другим типом лейкоза было пугающей перспективой. Grupp откровенно подчеркнул родителям Emily, Tom и Kari Whitehead, что в лечении рака нет гарантий, особенно в исследованиях фазы-1.

Но у семьи Whitehead не было ни времени, ни другого выхода. Отец, Tom, так описывает ту ситуацию: «Это было что-то нестандартное, что могло дать ей шанс».

Grupp, называющий себя последним ковбоем в лечении онкологических заболеваний, был готов начать терапию. Никто не знал, что лечение сделает состояние Emily ещё тяжелее и приведёт её в реанимацию. Однако сочетание удачи и огромных интеллектуальных усилий помогло ей выздороветь с поразительной скоростью.

Волшебная формула

CAR T-клеточная терапия включает сбор T-клеток иммунной системы пациента и их модификацию в лаборатории с помощью химерного антигенного рецептора, чтобы они распознавали CD19 — белок на поверхности раковых клеток ALL.

До того как команда Пенсильванского университета усовершенствовала этот процесс, клинические исследования терапии давали лишь небольшое количество положительных результатов. Grupp объяснял причину так: «Модифицированные T-клетки очень сильны в краткосрочной перспективе, но после возвращения пациенту практически не способны размножаться. Неважно, сколько клеток вы вводите пациенту; важно, чтобы они размножились в его организме до уровня, необходимого для контроля лейкоза».

Команда June нашла то, что Grupp назвал «волшебной формулой»: производство на основе частиц, позволяющее получать более молодые фенотипы T-клеток с „огромной“ способностью к размножению, и лентивирусный подход к генетической модификации, обеспечивающий длительную экспрессию молекул CAR T.

«Было ли это рискованно? Честно говоря… Мы все нырнули в воду, не видя дна. Поэтому я могу сказать: да, это было рискованно, и я также хочу подчеркнуть, что о риске мы почти ничего не знали».

Цитокиновый шторм

Самый серьёзный риск, с которым столкнулись Grupp и его команда, оказался неожиданным. Тогда они ещё не могли дать ему название. Трое взрослых пациентов с ХЛЛ, получавших CAR T-клеточную терапию, перенесли лёгкую версию того, что исследователи назвали «синдромом лизиса (распада) опухоли». Однако у Emily на 3-й день после инфузии CAR T-клеток возникла буря тяжёлых реакций, которую позднее назвали синдромом высвобождения цитокинов (СВЦ).

Отец, Tom, так рассказывал о состоянии дочери:

«Дела пошли плохо. Помню, её давление было очень высоким. Врачи перевели её в реанимацию, она была в коме, её подключили к аппарату искусственной вентиляции лёгких. Смотреть на неё в таком состоянии было невыносимо. Вокруг трубки аппарата во рту пенилась кровь. Помню третью или четвёртую ночь: врач позвал меня в коридор и сказал: „Когда взойдёт солнце, шанс, что ваша дочь будет жива, — один к тысяче“. Я ответил: „Хорошо, увидимся на завтрашнем обходе, потому что она всё ещё будет здесь“».

Grupp объясняет ситуацию так:

«Мы столкнулись с неизвестным побочным эффектом... Реанимация делала всё, чтобы поддерживать её жизнь. Они использовали все доступные средства, чтобы сохранить человеку жизнь, больше сделать было нечего. В какой-то момент наши возможности иссякли, мы выдохлись».

Время действовать

Затем команде несколько раз повезло. Первый удачный момент наступил, когда они решили проверить цитокины.

«Все наши знания сошлись воедино именно тогда, когда Emliy была очень тяжело больна. Сможем ли мы получить результат достаточно быстро? Лаборатория отложила всё, чтобы провести анализ».

Они назначили расширенную панель цитокинов с 30 параметрами. Результаты показали, что уровни цитокинов „невероятно повысились“. Среди них был и интерлейкин-6 (IL-6).

IL-6 даже не вырабатывается T-клетками, поэтому никто в мире не мог предвидеть его важность. Если бы они назначили менее широкую панель, то могли бы этого не заметить.

«И всё же это был единственный цитокин, против которого у нас имелось лекарство: tocilizumab. Так что это была удача. Другая удача заключалась в том, что препарат был в больнице, поскольку его получали ревматологические пациенты. После того как в 3:00 мы обнаружили высокий уровень IL-6 и выяснили, что против него есть препарат, в 8:00 мы ввели его ей. После этого клиническое состояние Emily очень быстро изменилось к лучшему. Я имею в виду — за считаные часы».

В свой седьмой день рождения Emily вышла из 14-дневной медикаментозной комы. Восемь дней спустя исследование костного мозга показало полную ремиссию. Отец Emily, Tom, говорит, что врачи «никогда раньше не видели, чтобы настолько тяжело больной человек выздоравливал так быстро» .

Emily прошла несколько курсов лечения лейкоза. После 22 месяцев стандартного, но безуспешного лечения она получила первую дозу CAR T-клеточной терапии, и всего через 23 дня у неё уже не было рака.

Emily, которой 17 лет, находится в ремиссии уже 10 лет. Grupp наконец хочет использовать слово «излечение» (полное выздоровление), однако ему потребовалось много времени, чтобы решиться его произнести.

«Это не чудо. Мы можем добиться ремиссии более чем в 90% случаев, однако у некоторых пациентов возможен рецидив, и при этом есть риски, например угрожающий жизни цитокиновый шторм. Сейчас, по нашему опыту, примерно 12% пациентов попадают в реанимацию, но почти никогда их состояние не бывает таким тяжёлым, как у Emily... потому что теперь мы вводим tocilizumab гораздо раньше».

После выздоровления дочери Tom и Kari Whitehead посвятили большую часть своего времени распространению информации о лечении, спасшем жизнь Emily. Когда в 2017 году рассматривалось одобрение CAR T-клеточного препарата, который получила Emily, Tom выступил на заседании комитета Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Препарат называется tisagenlecleucel-T (Novartis); на том заседании комитет единогласно рекомендовал его одобрить. Это был первый CAR T-клеточный препарат, вышедший на рынок.

Как соучредители Фонда Emily Whitehead, Tom и Karis помогли собрать более 2 миллионов долларов на поддержку исследований в этой области и «продвигают эту революцию», путешествуя по миру и рассказывая свою историю. Они говорят, что помимо науки, спасшей их дочь, с ними были удача и вера.

Tom и Kari несколько раз отказывались от лечения, предложенного Emliy. Однако Tom рассказал, что говорил жене следующее: «Я сказал Kari, что Emily обязательно победит рак — я это видел. Я не знаю, как это произойдёт, но мы снова научим её ходить по коридорам отделения трансплантации костного мозга. Я знаю, что многие врачи не хотят ничего слышать о „знаке“ или о чём-то, что нас направляет, но я не думаю, что нужно разделять веру и науку. Думаю, чтобы произошло нечто подобное, необходимо всё вместе».

• Связанная тема: Введение CAR T-клеток в специальном геле: потенциальная возможность изменить лечение рака

Длительный эффект

Grupp сказал, что ключом к прорыву в CAR T-клеточной терапии, позволившему лечить Emily, стало размножение клеток, а длительность эффекта превзошла все ожидания. Генетически модифицированные T-клетки всё ещё обнаруживаются у Emily и других пациентов с длительной ремиссией.

«Основной вопрос: продолжают ли клетки работать или пациенты уже излечились и больше в них не нуждаются?»

«У онкологов разные представления о том, что означает слово „излечение“. На мой взгляд, если вероятность возвращения болезни ниже других рисков в вашей жизни, например риска сесть в машину и поехать на приём, то это и есть функциональное излечение».

«Вероятно, я всё ещё врач, который чаще всего видит Emily, но, честно говоря, не весь разговор посвящён лейкозу. У неё аплазия B-клеток, поэтому нам нужно её лечить, а затем мы обсуждаем, как убедиться в отсутствии долгосрочных побочных эффектов всего проведённого лечения. В целом у пациента, получившего умеренную химиотерапию и CAR T-клетки, это не должно влиять на фертильность. Бывали ли в мировой истории рецидивы у пациентов более чем через 5 лет после лечения? Конечно. Невероятно ли это редко? Да».

Семья Whitehead сейчас сосредоточена на поступлении Emily в университет, её новых водительских правах и проекте сценария фильма о её истории совместно с голливудским продюсером. Tom говорит, что единственное, что он надеется донести врачам этой историей, — иногда родительская интуиция выходит за пределы науки.

*

Измените настройки для просмотра внешнего контента