Bundan 10 yıl önce, 6 yaşındaki akut lenfoblastik lösemi hastası olan bir çocuk için Dr. Stephan Grupp’un uygulayabileceği her türlü tedavi tükenmişti. Doktor da pediatrik kanser tedavisi alanında keşfedilmemiş bir alana yöneldi.

Hücresel immünoterapinin öncüsü olan Philadelphia Çocuk Hastanesi’nden Dr. Grupp, çocuklar için kimerik antijen reseptör (CAR) T-hücre tedavisinin ilk faz-1 klinik deneyini yürüttü.

“Deney, minik hastama yardımcı olabilecek son anın kapısını açtı. Geleceği için karar vermek adına zaman kazanmak için başka hiçbir şey yoktu… Ya o zaman açılmalıydı ya da asla.”

Hasta, o zamandan bu yana, bu yeni tedavileri anlatan posterlerin kapak kızı olan Emily Whitehead’di. 2012 yılında tek doz CAR T-hücre tedavisini aldıktan sonra, lösemisinden kurtuldu ve 10 yıldan fazla bir süredir remisyonda, yani hiçbir hastalık bulgusu göstermemekte.

Dr. Grupp, sonunda “kür (cure= tam şifa)” kelimesini kullanmaya başladığını söylüyor.

“Ben sadece bir doktor değilim, aynı zamanda bir bilim insanıyım – ve yeni bir tedaviye güvenmek için tek bir vaka yeterli değildir. Uzun süre, ‘kür’ olarak adlandırılan şeyi söylemek için daha fazla hastanın daha uzun süre bu yeni tedaviyi alması gerek. CAR T-hücre tedavisi şu anda çalıştığım hastanede yüzlerce hastaya verilmektedir ve – bu konuda eşsiziz – 5, 6, 7, 9 veya daha fazla yıl boyunca herhangi bir tedaviye ihtiyaç duymayan birkaç düzine hastamız var. Bu, bir kür demektir.”

İlk ALL Hastası

Emily, bu tedaviyi alan ilk ALL (akut lenfoblastik lösemi) hastası kişiydi ve ayrıca çocuktu. Ancak örnek oluşturan bir vakaydı. 10 yıldan daha fazla süredir bir çıkmazda olduktan sonra, CAR T-hücre tedavisi alanı, Pennsylvania Üniversitesi’ndeki Grupp’un meslektaşı Carl June ve ekibi sayesinde son dönemlerde bir çığır açmıştı. T hücrelerinin genetik düzenlenmesindeki 2 kilit adımın alınması ile June’un ekibi, kronik lenfotik lösemisi (KLL) olan 3 hastayı başarılı bir şekilde tedavi etti, ikisi tam remisyondaydı.

Ancak bir çocuk ve löseminin farklı bir türü için bu tedavinin kullanılması, ürkütücü bir ihtimaldi. Grupp, açık yüreklilikle Emily’nin ebeveynleri Tom ve Kari Whitehead’e, özellikle faz-1 deneylerinde olmak üzere kanser tedavilerinde garanti olmadığını vurguladı.

Ama Whitehead’lerin kaybedecek zamanları ve başka çareleri yoktu. Babası Tom o anki durumu şöyle ifade ediyor: "Alışılmışın dışında bir şey, bu ona bir şans verecekti."

Kendisini onkoloji tedavilerinin son kovboyu olarak tanımlayan Grupp, tedaviye başlamak için hazırdı. Hiçbiri, tedavinin Emily’yi olduğundan daha da hasta edeceğini ve onu yoğun bakıma düşüreceğini bilmiyordu. Ancak biraz şans ve birçok beyin gücünün birleşimi sayesinde, nefes kesici derece hızlı bir iyileşme gösterdi.

Trajedi Azim ve Şans CAR T Tedavisinin Hikayesi

Sihirli Formül

CAR T-hücre tedavisi, hastadan bağışıklık sistemine ait T-hücrelerin toplanmasını ve laboratuvarda, ALL kanser hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir protein olan CD19’u hedeflemesi için kimerik antijen reseptörü ile düzenlenmesini içermektedir.

Pennsylvania Üniversitesi’ndeki ekip, süreci düzenlemeden önce, tedavinin klinik deneyleri sadece az miktarda olumlu sonuçlar verdi. Grupp, bunun sebebi için şöyle dedi; “değiştirilmiş T hücreleri, kısa vadede çok güçlü, ancak hastaya geri verildikten sonra neredeyse hiç çoğalma kapasitesine sahip değil. Hastaya ne kadar hücre verdiğiniz önemli değil, önemli olan hücrelerin hastada lösemiyi kontrol etmek için gereken seviyeye kadar çoğalmasıdır.”

June’un ekibi, Grupp’un “sihirli formül” olarak adlandırdığı şeyi buldu: “muazzam” çoğalma kapasitesine sahip daha genç T hücre fenotiplerini üreten sürecin tane temelli üretimi ve CAR T moleküllerinin uzun süreli ekspresyonunu sağlayan genetik düzenleme için lentiviral yaklaşım.

“Riskli miydi? Açıkçası… Hepimiz, dibini görmediğimiz suya dalmıştık, yani söyleyebileceğim, evet riskliydi ve ayrıca söylemek isterim ki risk hakkında neredeyse hiçbir şey bilmiyorduk.”

Sitokin Fırtınası

Grupp ve ekibinin karşılaştığı en ağır risk, beklenen bir şey değildi. O zaman, bunu adlandırılamamışlardı. CAR T-hücre tedavisi alan KLL hastası üç yetişkin, araştırmacılar tarafından “tümör lizis (parçalanma) sendromu” olarak tanımlanan şeyin hafif bir versiyonunu yaşamıştı. Ancak Emily için, CAR T-hücre infüzyonunun 3. gününde, daha sonralarda sitokin salınım sendromu (SSS) olarak isimlendirilen şiddetli bir reaksiyon fırtınası vardı.

Baba Tom, kızının durumunu şöyle anlatıyordu:

“İşler sarpa sardı. Tansiyonunun çok yüksek olduğunu hatırlıyorum. Doktorlar, onu yoğun bakım servisine aldılar, komadaydı ve onu solunum cihazına bağladılar. Onu bu haldeyken izlemek çok acımasızcaydı. Ağzındaki ventilatör hortumun etrafından kanlar köpürüyordu. Üçüncü ya da dördüncü geceyi hatırlıyorum, bir doktor beni koridora çağırdı ve şöyle söyledi ‘Güneş doğduğunda, kızınızın hayatta olma şansı binde bir.’ Ve ben de şöyle dedim, ‘Pekala, yarınki raundda görüşürüz, çünkü o hala burada olacak.’ ”

Grupp ise durumu şöyle açıklıyor:

“Belirsiz bir yan etki ile karşı karşıya idik... Yoğun bakım onu hayatta tutmak için tamamen işe yaradı. Bir insanı hayatta tutmak için ellerinden gelen her şeyi kullandılar, yapacakları başka bir şey yoktu. Bir noktada, yapacaklarımız tükendi, biz tükendik.”

Hamle Sırası

Daha sonra ekip, birkaç iyi şans ile karşılaştı. İlki, sitokinlerine bakmaya karar verdiklerinde oldu.

“Bütün bilgi birikimlerimiz o anda, tam da Emliy’nin çok hasta olduğu anda bir araya geldi. Sonucu yeterince hızlı alabilir miyiz? Laboratuvar, testi yapmak için her şeyi bıraktı.”

30 parametre içeren geniş bir sitokin paneli söylediler. Bu sonuçlar, sitokin seviyesinin “inanılmaz derecede yükseldiğini” gösterdi. Bunlar arasında interlökin-6 (IL-6) da vardı.

IL-6, T hücreleri tarafından yapılmaz bile, dolayısıyla dünyadaki hiç kimse bunun önemli olacağını tahmin edemezdi. Daha küçük bir panel söylenmiş olsalardı, bunu fark etmeye de bilirlerdi.

“Yine de bu, ilacımız olan tek sitokindi: tocilizumab. Yani bu şanstı. Bir başka şans da ilacın hastanede olmasıydı, çünkü bu ilacı alan romatoloji hastaları vardı. IL-6'nın yüksek olduğu tespit ettikten ve bunun için bir ilaç olduğunu saat 3:00'te bulduktan sonra, ilacı saat 8:00'de ona verdik. Bundan sonra Emily’nin klinik durum çok hızlı bir şekilde tersine döndü. Yani, saatler sonra demek istiyorum.”

Emily, yedinci doğum gününde, 14 günlük tıbbi bir komadan uyandı. Sekiz gün sonra, kemik iliği tam bir remisyon gösterdi. Emily’nin babası Tom, doktorlar “bu kadar hasta olan birinin bu kadar hızlı iyileştiğini daha önce hiç görmediklerini söyledi” diyor.

Emily, bir dizi lösemi tedavisi almıştı. 22 ay boyunca standart ve başarısız bir tedavi süreci geçirdi ve ardından, CAR T-hücre tedavisi için ilk dozunu aldıktan sadece 23 gün sonra, kansersizdi.

17 yaşındaki Emily, 10 yıldır remisyonda. Grupp, sonunda “kür” (tam şifa) kelimesini kullanmak istiyor – ancak bu kelimeyi kullanabilmek için uzun zaman harcadı.

“Bu bir mucize değil. Hastaları zamanın %90’ından fazlasında remisyona sokabiliriz – ancak bazı hastalarda nüks olabilir – ve o zamanda riskler vardır (hayatı tehdit edebilen sitokin fırtınası gibi). Şu anda, deneyimlerimize göre hastaların yaklaşık %12'si yoğun bakım ünitesine giriyor, ancak neredeyse hiç Emily kadar hasta olmuyorlar... çünkü artık tocilizumabı çok daha erken veriyoruz."

Kızlarının iyileşmesinden bu yana Tom ve Kari Whitehead, zamanlarının çoğunu Emily'nin hayatını kurtaran bu tedaviyi duyurmaya adadı. Tom, Emily'nin aldığı CAR T-hücresi için onay düşünüldüğünde, 2017 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) komite toplantısında ifade verdi. Ürün, tisagenlecleucel-T'dir (Novartis); O toplantıda oy birliği ile onaylanması önerildi. Bu, piyasaya ulaşan ilk CAR T-hücresiydi.

Emily Whitehead Vakfı'nın kurucu ortakları olarak Tom ve Karis, bu alandaki araştırmaları desteklemek için 2 milyon dolardan fazla para toplamaya yardım ettiler ve "bu devrimi ilerletmek" ve hikayelerini anlatmak için dünyayı dolaşıyorlar. Kızlarını kurtaran bilimin yanı sıra şans ve inancın da onlarla birlikte olduğunu söylüyorlar.

Birkaç kez Tom ve Kari, Emliy’e sunulan tedaviyi reddetti. Ancak Tom, eşine şunları söylediğini dile getirdi: “Kari’ye Emily’nin kanseri kesinlikle yeneceğini söyledim – Gördüm. Nasıl olacağını bilmiyorum ama ona bu kemik iliği naklinin koridorlarında yeniden yürümeyi öğreteceğiz. Pek çok doktorun ‘bir işaret’ veya bize rehberlik eden şey hakkında hiçbir şey duymak istemediğini biliyorum, ancak inanç ve bilimi ayırmamız gerektiğini düşünmüyorum. Bence böyle bir şeyin gerçekleşmesi için her şey gerekiyor.”

Kalıcı Etki

Grupp, Emily'nin tedavisine yol açan CAR T-hücresi atılımının anahtarının hücre çoğalması olduğunu ve etkinin tüm beklentilerin ötesinde kalıcı olduğunu söyledi. Genetik mühendisliği ile düzenlenmiş T-hücreleri, Emily'de ve uzun süreli remisyondaki diğer hastalarda hala saptanabilir durumdadır.

“Temel soru, hücreler hala çalışıyor mu yoksa hastalar iyileşiyor mu ve onlara ihtiyaçları yok mu?”

“Onkologların ‘kür’ kelimesinin ne anlama geldiğine dair farklı fikirleri var. Benim tutumun, eğer bir hastalığın tekrarlama olasılığı, arabanıza binmek ve randevunuza gitmek gibi hayatınızdaki diğer risklerden daha düşükse o zaman işlevsel bir kür böyle olur.”

“Muhtemelen Emily’i hala en çok gören doktor benim, ama dürüst olmak gerekirse, tüm konuşma lösemi ile ilgili olmuyor. B-hücre aplazisi var, bu yüzden bunu tedavi etmeliyiz ve sonra bunun, tedavisinin bütününden kaynaklanan uzun vadeli yan etkiler olmadığından emin olmakla ilgili konuşuyoruz. Genel olarak, orta düzeyde kemoterapi ve CAR T-hücre almış bir hasta için bu, doğurganlığı etkilememelidir. Dünya tarihinde herhangi bir hasta tedavilerden 5 yıldan fazla bir süre sonra nükse sahip mi? Tabii ki. Bu inanılmaz derecede nadir mi? Evet öyle.”

Whitehead'lere gelince, Emily'nin üniversite başvurularına, yeni ehliyetine ve bir Hollywood film yapımcısıyla hikayesi hakkında bir film yazma projesine odaklanıyorlar. Tom, doktorların hikayelerinden çıkarmasını umduğu tek şeyin, bazen bir ebeveyn içgüdüsünün bilimi aştığını söylüyor.

*