سرانجام خبرهای امیدبخشی درباره درمان سرطان با CRISPR می‌رسد

مهندسان ژنتیک، «پیچیده‌ترین درمان تا به امروز» را با روش قیچی ژنتیکی CRISPR طراحی می‌کنند: سلول‌های ایمنی با ژنوم ویرایش‌شده که به‌صورت سفارشی برای حمله به تومورها ساخته شده‌اند.

یک آزمایش کوچک انسانی نشان داد پژوهشگران می‌توانند از ویرایش ژن CRISPR برای تغییر دادن سلول‌های ایمنی استفاده کنند تا پروتئین‌های جهش‌یافته ویژه تومورهای یک فرد را بشناسند. سپس می‌توان این سلول‌ها را با ایمنی در بدن آزاد کرد تا هدف‌های خود را بیابند و از بین ببرند.

ترکیب ویرایش ژن و ایمونوتراپی سلولی

این نخستین تلاش برای «ترکیب» دو رویکرد تازه درمانی در پژوهش سرطان است: ویرایش ژن برای ساخت درمان‌های شخصی‌سازی‌شده و مهندسی سلول‌های ایمنی موسوم به سلول T برای هدف‌گیری بهتر تومورها. این رویکرد در 16 فرد دارای تومور جامد، یعنی برخاسته از اندام یا بافت، از جمله تومور پستان و کولون، آزمایش شد.

Antoni Ribas، پژوهشگر سرطان و پزشک دانشگاه کالیفرنیا در لس‌آنجلس و از نویسندگان مطالعه، می‌گوید: "احتمالاً این پیچیده‌ترین درمانی است که در بالین آزمایش شده است". "می‌کوشیم از سلول‌های T خود بیمار، یک ارتش بسازیم."

نتایج در 10 نوامبر 2022 در Nature منتشر و همان روز در نشست انجمن ایمونوتراپی سرطان (Society for Immunotherapy of Cancer) در بوستون ماساچوست ارائه شد.

درمان‌های واقعاً فردمحور

این روش تازه، به‌اختصار در 3 مرحله اجرا شد:

1. Ribas و همکارانش برای جست‌وجوی تغییراتی که در تومور وجود داشتند اما در خون نبودند، یعنی جهش‌ها ، کار را با نمونه‌های خون و بیوپسی تومور و انجام توالی‌یابی DNA آغاز کردند. این فرایند باید برای هر بیمار جداگانه انجام می‌شد. Ribas می‌گوید: "جهش‌ها در هر سرطان متفاوت‌اند". "و با اینکه برخی جهش‌های مشترک وجود داشت، جهش‌های مشترک در اقلیت بودند."
2. سپس پژوهشگران از الگوریتم‌هایی استفاده کردند تا پیش‌بینی کنند کدام جهش می‌تواند پاسخی از سلول‌های T برانگیزد؛ نوعی گلبول سفید گشت‌زن که در بدن به دنبال سلول‌های معیوب می‌گردد. Stephanie Mandl، مدیر علمی PACT Pharma در ساوت‌سان‌فرانسیسکوی کالیفرنیا و نویسنده اصلی مطالعه، می‌گوید: "اگر [سلول‌های T] چیزی غیرطبیعی ببینند، آن را می‌کشند". اما اگر بیماری مبتلا به سرطان می‌بینیم، یعنی دستگاه ایمنی در جایی سرطان را تشخیص نداده یا نتوانسته با آن مقابله کند و تومور رشد کرده است.
3. پس از مجموعه‌ای تحلیل برای تأیید یافته‌ها و پیش‌بینی‌های اولیه و طراحی پروتئین‌هایی در سلول T که بتوانند جهش‌های تومور را بشناسند و گیرنده‌ها نام دارند، پژوهشگران از هر شرکت‌کننده نمونه خون گرفتند و با روش ویرایش ژنوم CRISPR، گیرنده‌های ویژه را در سلول‌های T جای دادند. سپس هر شرکت‌کننده شیمی‌درمانی کم‌دوز دریافت کرد تا شمار سلول‌های ایمنی موجود در بدنش کاهش یابد و سلول‌های T طراحی‌شده به بیماران تزریق شدند.

Joseph Fraietta، که در دانشگاه پنسیلوانیا در فیلادلفیا درمان‌های سرطان با سلول T طراحی می‌کند، می‌گوید: "این فرایند تولید، فوق‌العاده پیچیده است". در برخی موارد، کل فرایند بیش از یک سال طول کشید.

هر یک از 16 شرکت‌کننده، سلول‌های T طراحی‌شده برای حداکثر سه هدف متفاوت، یعنی جهش‌های ژنتیکی، دریافت کرد. سپس سلول‌های ویرایش‌شده در خون آنان در حال گردش یافت شدند و نزدیک تومورها، غلظت آن‌ها از سلول‌های ویرایش‌نشده بیشتر بود. یک ماه پس از درمان، پنج شرکت‌کننده بیماری پایدار داشتند، یعنی تومورشان رشد نکرده بود. تنها دو نفر عوارضی داشتند که احتمالاً ناشی از فعالیت سلول‌های T ویرایش‌شده بود.

Ribas می‌گوید با اینکه اثربخشی درمان پایین بود، پژوهشگران برای اطمینان از ایمنی رویکرد، از دوزهای نسبتاً کم سلول T استفاده کردند. او می‌گوید: "دفعه بعد باید محکم‌تر ضربه بزنیم".

با توسعه راه‌های سرعت بخشیدن به ساخت این درمان‌ها، سلول‌های مهندسی‌شده زمان کمتری برای کشت خارج از بدن صرف خواهند کرد و ممکن است هنگام تزریق فعال‌تر باشند. Fraietta می‌گوید: "فناوری پیوسته بهتر خواهد شد".

آغازی استوار

سلول‌های CAR T نام سلول‌های T مهندسی‌شده‌ای است که برای درمان برخی سرطان‌های خون و لنف تأیید شده‌اند؛ اما تومورهای جامد چالشی ویژه هستند. سلول‌های CAR T تنها بر پروتئین‌های بیان‌شده روی سطح سلول توموری اثر دارند. این پروتئین‌ها ممکن است در بسیاری از سرطان‌های خون و لنف وجود داشته باشند؛ یعنی لازم نیست برای هر فرد مبتلا به سرطان، گیرنده‌های تازه سلول T طراحی شود.

اما Fraietta می‌گوید تومورهای جامد پروتئین‌های سطحی مشترک ندارند. همچنین این تومورها برای سلول‌های T موانع فیزیکی ایجاد می‌کنند؛ سلول‌هایی که باید در خون گردش کنند، به تومور برسند و سپس برای کشتن سلول‌های سرطانی به درون تومور نفوذ کنند. سلول‌های توموری گاهی پاسخ ایمنی را هم با آزاد کردن پیام‌های شیمیایی سرکوب‌کننده ایمنی و هم با مصرف مواد مغذی محلی برای شتاب دادن به رشد سریع خود، مهار می‌کنند.

Fraietta می‌گوید: "محیط پیرامون تومور مانند فاضلاب است". "سلول‌های T به‌محض ورود به این ناحیه، کارکرد کمتری پیدا می‌کنند."

Mandl و همکارانش امیدوارند با این شواهد نخستین آزمایش انسانی، سلول‌های T را نه‌تنها برای شناسایی جهش‌های سرطان، بلکه برای فعالیت بیشتر در نزدیکی تومور نیز طراحی کنند. Mandl می‌گوید چند راه بالقوه برای تقویت این سلول‌ها وجود دارد؛ برای نمونه حذف گیرنده‌های پاسخ‌دهنده به پیام‌های سرکوب‌کننده ایمنی، یا تغییر سوخت‌وسازشان تا در محیط تومور آسان‌تر منبع انرژی پیدا کنند.

Avery Posey، پژوهشگر درمان‌های سلولی و ژنی سرطان در دانشگاه پنسیلوانیا در فیلادلفیا، می‌گوید پیشرفت‌های فناورانه تازه در استفاده از CRISPR برای ویرایش سلول T ممکن است چنین طراحی‌های دقیقی را ممکن سازد: "این فناوری به‌شکلی باورنکردنی کارآمد شده است. در ده سال آینده، راه‌های بسیار پیچیده مهندسی سلول‌های ایمنی را خواهیم دید."