Genetik mühendisleri, "şimdiye kadarki en karmaşık tedaviyi" genetik makas tekniği CRISPR ile tasarlıyor: tümörlere saldırmak için ısmarlama, genomu-düzenlenmiş bağışıklık sistemi hücreleri.

Haberin resminin açıklaması: CRISPR–Cas9 kompleksi (mavi ve sarı), DNA'yı (kırmızı) hassas bir şekilde kesebilir. Kaynak: Alfred Pasieka/Science Photo Library

Küçük bir insan deneyi, araştırmacıların bağışıklık hücrelerini bir kişinin tümörlerine özgü mutasyona uğramış proteinleri tanıyacak şekilde değiştirmek için CRISPR gen düzenlemesini kullanabileceğini gösterdi. Bu hücreler daha sonra hedeflerini bulmak ve yok etmek için vücutta güvenli bir şekilde serbest bırakılabilir.

Gen Düzenleme ve Hücresel İmmünoterapinin Birleşimi

Bu, kanser araştırmalarında iki yeni tedavi yaklaşımını "birleştirmeye" yönelik ilk girişimdir: kişiselleştirilmiş tedaviler oluşturmak için gen düzenleme ve tümörleri daha iyi hedeflemek için T hücreleri adı verilen bağışıklık hücrelerinin mühendisliği. Yaklaşım, meme ve kolon dahil olmak üzere solid (organ/doku kaynaklı) tümörleri olan 16 kişide test edildi.

Los Angeles California Üniversitesi'nde kanser araştırmacısı ve doktoru olan çalışmanın ortak yazarı Antoni Ribas, "Muhtemelen klinikte denenmiş en karmaşık terapidir" diyor. "Bir hastanın kendi T hücrelerinden bir ordu oluşturmaya çalışıyoruz."

Sonuçlar 10 Kasım 2022'de Nature'da yayımlandı ve aynı gün Boston, Massachusetts'teki Kanser İmmünoterapi Derneği (Society for Immunotherapy of Cancer) toplantısında sunuldu.

Gerçek Anlamda Kişiye Özel Tedaviler

Bu yeni uygulama özetle 3 basamakta gerçekleştirildi:

  1. Ribas ve meslektaşları, tümörde bulunan ancak kanda olmayan mutasyonları aramak için kan örneklerinden ve tümör biyopsilerinden DNA dizilimi yaparak işe başladılar. Bu, uygulama her bir hasta için ayrı ayrı yapılmalıydı. Ribas, "Mutasyonlar her kanserde farklıdır" diyor. "Ve bazı ortak mutasyonlar olmasına rağmen, ortak mutasyonlar azınlıktaydı."
  2. Araştırmacılar daha sonra, mutasyonlardan hangisinin, vücutta hatalı hücreleri arayan devriye gezen bir tür beyaz kan hücresi olan T hücrelerinden bir yanıt tetikleyebileceğini tahmin etmek için algoritmalar kullandılar. Güney San Francisco, California'daki PACT Pharma'nın baş bilim sorumlusu ve çalışmanın başyazarı Stephanie Mandl, "[T hücreleri] normal olmayan bir şey görürlerse onu öldürürler" diyor. Fakat kanserli bir hasta görüyorsak, bir noktada bağışıklık sistemi kanseri farkedememiş / kanserle baş edememiş ve tümör büyümüş demektir.
  3. Ön bulgularını ve tahminlerini doğrulamak ve tümör mutasyonlarını tanıyabilen T hücre reseptörleri adı verilen proteinleri tasarlamak için bir dizi analizden sonra, araştırmacılar her katılımcıdan kan örnekleri aldı ve özel reseptörleri T hücrelerine yerleştirmek için CRISPR genom düzenleme tekniğini kullandılar. Her katılımcı daha sonra ürettikleri vücutlarında mevcut bulunan bağışıklık hücrelerinin sayısını azaltmak için düşük doz kemoterapi aldı ve tasarlanmış T hücreler hastalara aşılandı.

Philadelphia'daki Pennsylvania Üniversitesi'nde T-hücre kanseri tedavileri tasarlayan Joseph Fraietta, "Bu, son derece karmaşık bir üretim sürecidir" diyor. Bazı durumlarda, tüm uygulama bir yıldan fazla sürdü.

16 katılımcının her biri, üç farklı hedefe (genetik mutasyon) kadar tasarlanmış T hücreleri aldı. Daha sonra, düzenlenen hücreler kanlarında dolaşırken bulundu ve tümörlerin yakınında düzenlenmemiş hücrelerden daha yüksek konsantrasyonlarda bu hücreler mevcuttu. Tedaviden bir ay sonra, katılımcılardan beşi, tümörlerinin büyümediği anlamına gelen stabil bir hastalık yaşadı. Sadece iki kişi, muhtemelen düzenlenmiş T hücrelerinin aktivitesinden kaynaklanan yan etkiler yaşadı.

Ribas, tedavinin etkinliğinin düşük olmasına rağmen, araştırmacıların yaklaşımın güvenliğini sağlamak için nispeten küçük dozlarda T hücreleri kullandığını söylüyor. "Bir dahaki sefere daha güçlü vurmamız gerekiyor" diyor.

Araştırmacılar, terapilerin gelişimini hızlandırmanın yollarını geliştirdikçe, tasarlanmış hücreler vücut dışında kültürlenmek için daha az zaman harcayacak ve aşılandıklarında daha aktif olabilecekler. Fraietta, "Teknoloji giderek daha iyi hale gelecek" diyor.

Sağlam Bir Başlangıç

CAR T hücreleri olarak adlandırılan mühendislik ürünü T hücreleri, bazı kan ve lenf kanserlerinin tedavisi için onaylanmıştır, ancak solid tümörler özel bir zorluk teşkil etmektedir. CAR T hücreleri, yalnızca tümör hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen proteinlere karşı etkilidir. Bu tür proteinler birçok kan ve lenf kanserinde bulunabilir, bu da kanserli her kişi için yeni T hücresi reseptörleri tasarlamaya gerek olmadığı anlamına gelir.

Ancak Fraietta, solid tümörlerde ortak yüzey proteinlerinin bulunmadığını söylüyor. Ve solid tümörler, kanda dolaşması, tümöre gitmesi ve daha sonra kanser hücrelerini öldürmek için tümöre sızması gereken T hücrelerine fiziksel engeller sağlar. Tümör hücreleri bazen hem bağışıklığı baskılayan kimyasal sinyaller salarak hem de hızlı büyümelerini hızlandırmak için yerel besin tedarikini kullanarak bağışıklık tepkilerini bastırır.

Fraietta, "Bir tümörün etrafındaki ortam bir kanalizasyon gibidir" diyor. "T hücreleri, bu bölgeye girer girmez daha az işlevsel hale geliyor."

Mandl ve meslektaşları, eldeki bu ilk insan deneyi kanıtları ile T hücrelerini yalnızca kanser mutasyonlarını tanımak için değil, aynı zamanda tümörün yakınında daha aktif olacak şekilde tasarlamayı umuyorlar. Mandl, örneğin immünosupresif (bağışıklık baskılayıcı) sinyallere yanıt veren reseptörleri ortadan kaldırarak veya tümör ortamında bir enerji kaynağını daha kolay bulabilmeleri için metabolizmalarını değiştirerek T hücrelerini güçlendirmenin birkaç potansiyel yolu olduğunu söylüyor.

Philadelphia'daki Pennsylvania Üniversitesi'nde kanser tedavisi için hücre ve gen terapileri üzerine çalışan Avery Posey, T hücrelerini düzenlemek için CRISPR'ın kullanılmasındaki son teknolojik gelişmeler sayesinde bu tür ayrıntılı tasarımların mümkün olabileceğini söylüyor: "İnanılmaz derecede verimli hale geldi. Önümüzdeki on yıl içinde bağışıklık hücrelerinin mühendisliğinin çok karmaşık yollarını göreceğiz."