კიბოს CRISPR თერაპიის შესახებ ბოლოს და ბოლოს იმედისმომცემი მონაცემები ჩნდება

გენეტიკური ინჟინრები „აქამდე ყველაზე რთულ თერაპიას“ გენეტიკური მაკრატლის ტექნიკის, CRISPR-ის, გამოყენებით ქმნიან: სიმსივნეებზე თავდასხმისთვის ინდივიდუალურად მორგებულ, გენომრედაქტირებულ იმუნურ უჯრედებს.

ადამიანებზე ჩატარებულმა მცირე კვლევამ აჩვენა, რომ მკვლევრებს შეუძლიათ იმუნური უჯრედები CRISPR გენური რედაქტირების გამოყენებით ისე შეცვალონ, რომ მათ კონკრეტული ადამიანის სიმსივნისთვის სპეციფიკური მუტირებული ცილები ამოიცნონ. შემდეგ ამ უჯრედების უსაფრთხოდ შეყვანა შეიძლება ორგანიზმში, რათა მათ სამიზნეები იპოვონ და გაანადგურონ.

გენური რედაქტირებისა და უჯრედული იმუნოთერაპიის გაერთიანება

ეს კიბოს კვლევაში ორი ახალი სამკურნალო მიდგომის „გაერთიანების“ პირველი მცდელობაა: გენური რედაქტირების გამოყენება პერსონალიზებული თერაპიის შესაქმნელად და T უჯრედებად წოდებული იმუნური უჯრედების ინჟინერია სიმსივნის უკეთ დასამიზნებლად. მიდგომა გამოიცადა სოლიდური, ანუ ორგანოდან ან ქსოვილიდან წარმოშობილი სიმსივნეების მქონე 16 ადამიანში, მათ შორის ძუძუსა და მსხვილი ნაწლავის სიმსივნეებით.

კვლევის თანაავტორი Antoni Ribas, ლოს-ანჯელესში კალიფორნიის უნივერსიტეტის კიბოს მკვლევარი და ექიმი, ამბობს: „ეს ალბათ კლინიკაში გამოცდილი ყველაზე რთული თერაპიაა“. „ვცდილობთ პაციენტის საკუთარი T უჯრედებისგან არმია შევქმნათ.“

შედეგები 2022 წლის 10 ნოემბერს Nature ჟურნალში გამოქვეყნდა და იმავე დღეს მასაჩუსეტსის შტატის ქალაქ ბოსტონში კიბოს იმუნოთერაპიის საზოგადოების (Society for Immunotherapy of Cancer) შეხვედრაზე წარადგინეს.

ნამდვილად ინდივიდუალურად მორგებული თერაპია

მოკლედ, ეს ახალი მიდგომა 3 ეტაპად განხორციელდა:

1. Ribas-მა და მისმა კოლეგებმა სიმსივნეში არსებული, მაგრამ სისხლში არარსებული მუტაციების მოსაძებნად სისხლის ნიმუშებისა და სიმსივნის ბიოფსიების DNA-ის სეკვენირება დაიწყეს. ეს თითოეული პაციენტისთვის ცალ-ცალკე უნდა ჩატარებულიყო. Ribas ამბობს: „ყველა კიბოში მუტაციები განსხვავებულია“. „მიუხედავად იმისა, რომ ზოგი მუტაცია საერთო იყო, ისინი უმცირესობას წარმოადგენდა.“
2. შემდეგ მკვლევრებმა ალგორითმები გამოიყენეს იმის პროგნოზირებისთვის, თუ რომელ მუტაციას შეეძლო T უჯრედების პასუხის გამოწვევა. ეს თეთრი სისხლის უჯრედების ტიპია, რომელიც ორგანიზმში დეფექტურ უჯრედებს პატრულირებისას ეძებს. კალიფორნიის სამხრეთ სან-ფრანცისკოში PACT Pharma-ს მთავარი სამეცნიერო ხელმძღვანელი და კვლევის წამყვანი ავტორი Stephanie Mandl ამბობს: „თუ [T უჯრედები] რაიმე არანორმალურს დაინახავენ, მას კლავენ“. თუმცა კიბოს მქონე პაციენტის არსებობა ნიშნავს, რომ რაღაც ეტაპზე იმუნურმა სისტემამ კიბო ვერ შეამჩნია ან ვერ გაუმკლავდა მას და სიმსივნე გაიზარდა.
3. საწყისი მიგნებებისა და პროგნოზების დასადასტურებლად და სიმსივნური მუტაციების ამომცნობი T უჯრედების რეცეპტორებად წოდებული ცილების შესაქმნელად ჩატარებული მთელი რიგი ანალიზების შემდეგ მკვლევრებმა თითოეული მონაწილისგან სისხლის ნიმუშები აიღეს და სპეციალური რეცეპტორების T უჯრედებში ჩასასმელად CRISPR გენომის რედაქტირება გამოიყენეს. შემდეგ თითოეულმა მონაწილემ ორგანიზმში არსებული იმუნური უჯრედების რაოდენობის შესამცირებლად დაბალდოზიანი ქიმიოთერაპია მიიღო, რის შემდეგაც პაციენტებს ინჟინერიით შექმნილი T უჯრედები შეუყვანეს.

Joseph Fraietta, რომელიც ფილადელფიაში პენსილვანიის უნივერსიტეტში T უჯრედებით კიბოს მკურნალობას ქმნის, ამბობს: „ეს უკიდურესად რთული წარმოების პროცესია“. ზოგ შემთხვევაში მთელ პროცედურას წელიწადზე მეტი დასჭირდა.

16 მონაწილიდან თითოეულმა მიიღო T უჯრედები, რომლებიც მაქსიმუმ სამი განსხვავებული სამიზნის, გენეტიკური მუტაციის, წინააღმდეგ იყო შექმნილი. მოგვიანებით რედაქტირებული უჯრედები სისხლში მოცირკულირე მდგომარეობაში აღმოაჩინეს და სიმსივნის სიახლოვეს მათი კონცენტრაცია არარედაქტირებულ უჯრედებზე მაღალი იყო. მკურნალობიდან ერთი თვის შემდეგ ხუთ მონაწილეს სტაბილური დაავადება ჰქონდა, რაც ნიშნავს, რომ მათი სიმსივნეები არ იზრდებოდა. მხოლოდ ორ ადამიანს განუვითარდა გვერდითი მოვლენები, რომლებიც, სავარაუდოდ, რედაქტირებული T უჯრედების აქტივობას უკავშირდებოდა.

Ribas ამბობს, რომ მკურნალობის დაბალი ეფექტიანობის მიუხედავად მკვლევრებმა მიდგომის უსაფრთხოების შესაფასებლად T უჯრედების შედარებით მცირე დოზები გამოიყენეს. „შემდეგ ჯერზე უფრო ძლიერად უნდა დავარტყათ“, ამბობს ის.

როდესაც მკვლევრები თერაპიის განვითარების დასაჩქარებელ გზებს შეიმუშავებენ, ინჟინერიით შექმნილ უჯრედებს ორგანიზმის გარეთ კულტივირებისთვის ნაკლები დრო დასჭირდებათ და შეყვანისას უფრო აქტიური იქნებიან. Fraietta ამბობს: „ტექნოლოგია სულ უფრო გაუმჯობესდება“.

მყარი დასაწყისი

CAR T უჯრედებად წოდებული ინჟინერიით შექმნილი T უჯრედები სისხლისა და ლიმფური სისტემის ზოგი კიბოს სამკურნალოდ დამტკიცებულია, თუმცა სოლიდური სიმსივნეები განსაკუთრებულ გამოწვევას წარმოადგენს. CAR T უჯრედები მხოლოდ სიმსივნური უჯრედების ზედაპირზე გამოხატული ცილების წინააღმდეგ მოქმედებს. ასეთი ცილები სისხლისა და ლიმფური სისტემის ბევრ კიბოში გვხვდება, რაც ნიშნავს, რომ ყოველი კიბოს მქონე ადამიანისთვის ახალი T უჯრედების რეცეპტორების შექმნა საჭირო არ არის.

თუმცა Fraietta ამბობს, რომ სოლიდურ სიმსივნეებს საერთო ზედაპირული ცილები არ აქვთ. გარდა ამისა, სოლიდური სიმსივნეები ფიზიკურ ბარიერებს უქმნის T უჯრედებს, რომლებიც ჯერ სისხლში უნდა ცირკულირებდნენ, მივიდნენ სიმსივნესთან და შემდეგ მასში შეაღწიონ კიბოს უჯრედების მოსაკლავად. ზოგჯერ სიმსივნური უჯრედები იმუნურ პასუხს თრგუნავს როგორც იმუნოსუპრესიული ქიმიური სიგნალების გამოყოფით, ისე ადგილობრივი საკვები ნივთიერებების მარაგის გამოყენებით საკუთარი სწრაფი ზრდის დასაჩქარებლად.

Fraietta ამბობს: „სიმსივნის გარშემო გარემო კანალიზაციას ჰგავს“. „T უჯრედები ამ არეში შესვლისთანავე ნაკლებად ფუნქციური ხდება.“

ადამიანებზე ამ პირველი კვლევის მტკიცებულებების საფუძველზე Mandl-სა და მის კოლეგებს იმედი აქვთ, რომ T უჯრედებს ისე შექმნიან, რომ მათ არა მხოლოდ კიბოს მუტაციები ამოიცნონ, არამედ სიმსივნესთან ახლოს უფრო აქტიურიც იყვნენ. Mandl ამბობს, რომ T უჯრედების გასაძლიერებლად რამდენიმე პოტენციური გზა არსებობს: მაგალითად, იმუნოსუპრესიულ, ანუ იმუნიტეტის დამთრგუნველ სიგნალებზე მოპასუხე რეცეპტორების მოცილება ან მეტაბოლიზმის შეცვლა, რათა სიმსივნის გარემოში ენერგიის წყარო უფრო ადვილად იპოვონ.

ფილადელფიაში პენსილვანიის უნივერსიტეტის Avery Posey, რომელიც კიბოს სამკურნალოდ უჯრედულ და გენურ თერაპიებზე მუშაობს, ამბობს, რომ ასეთი დეტალური კონსტრუქციები შეიძლება შესაძლებელი გახდეს T უჯრედების CRISPR-ით რედაქტირების ბოლოდროინდელი ტექნოლოგიური მიღწევებით: „ეს წარმოუდგენლად ეფექტური გახდა. მომდევნო ათწლეულში იმუნური უჯრედების ინჟინერიის ძალიან რთულ მეთოდებს ვიხილავთ.“