Endlich vielversprechende Erkenntnisse zur CRISPR-Therapie bei Krebs

Gentechniker entwickeln „die bislang komplexeste Behandlung“ mit der Genscheren-Technik CRISPR: maßgeschneiderte Immunzellen mit verändertem Genom, die Tumoren angreifen sollen.

Eine kleine Studie am Menschen zeigte, dass Forschende mithilfe der CRISPR-Genomeditierung Immunzellen so verändern können, dass sie mutierte Proteine erkennen, die für die Tumoren eines Menschen spezifisch sind. Diese Zellen können anschließend sicher in den Körper eingebracht werden, um ihre Ziele zu finden und zu zerstören.

Genomeditierung und zelluläre Immuntherapie kombinieren

Dies ist der erste Versuch, zwei neue Behandlungsansätze der Krebsforschung zu verbinden: Genomeditierung für personalisierte Therapien und die technische Veränderung von Immunzellen namens T-Zellen, damit sie Tumoren besser angreifen. Der Ansatz wurde bei 16 Menschen mit soliden Tumoren (aus Organen oder Geweben) getestet, darunter Brust- und Darmtumoren.

Antoni Ribas, Krebsforscher und Arzt an der University of California, Los Angeles, und Mitautor der Studie, sagt: „Es ist wahrscheinlich die komplexeste Therapie, die jemals klinisch erprobt wurde.“ „Wir versuchen, aus den eigenen T-Zellen eines Patienten eine Armee aufzubauen.“

Die Ergebnisse wurden am 10. November 2022 in Nature veröffentlicht und am selben Tag auf der Tagung der Society for Immunotherapy of Cancer in Boston, Massachusetts, vorgestellt.

Behandlungen, die tatsächlich individuell zugeschnitten sind

Das neue Verfahren erfolgte zusammengefasst in 3 Schritten:

1. Ribas und seine Kollegen begannen damit, in Blutproben und Tumorbiopsien nach im Tumor, aber nicht im Blut vorhandenen Mutationen zu suchen. Dazu führten sie eine DNA-Sequenzierung durch. Dies musste für jeden Patienten gesondert erfolgen. Ribas sagt: „Die Mutationen sind bei jedem Krebs anders.“ „Es gab zwar einige gemeinsame Mutationen, doch diese waren in der Minderheit.“
2. Anschließend setzten die Forschenden Algorithmen ein, um vorherzusagen, welche Mutationen eine Reaktion von T-Zellen auslösen könnten. Diese weißen Blutkörperchen patrouillieren im Körper und suchen nach fehlerhaften Zellen. Stephanie Mandl, wissenschaftliche Leiterin von PACT Pharma in South San Francisco, Kalifornien, und Hauptautorin der Studie, sagt: „Wenn [T-Zellen] etwas Ungewöhnliches sehen, töten sie es.“ Sehen wir jedoch einen Patienten mit Krebs, bedeutet dies, dass das Immunsystem den Krebs irgendwann nicht erkannt beziehungsweise nicht bewältigt hat und der Tumor gewachsen ist.
3. Nach einer Reihe von Analysen zur Bestätigung der ersten Ergebnisse und Vorhersagen sowie zur Entwicklung von Proteinen, sogenannten T-Zell-Rezeptoren, die Tumormutationen erkennen können, entnahmen die Forschenden jedem Teilnehmenden Blut und nutzten die CRISPR-Genomeditierung, um die speziellen Rezeptoren in die T-Zellen einzubauen. Anschließend erhielten alle Teilnehmenden eine niedrig dosierte Chemotherapie, um die Zahl der bereits im Körper vorhandenen Immunzellen zu verringern; danach wurden ihnen die veränderten T-Zellen verabreicht.

Joseph Fraietta, der an der University of Pennsylvania in Philadelphia T-Zell-Therapien gegen Krebs entwickelt, sagt: „Dies ist ein außerordentlich komplexer Herstellungsprozess.“ In manchen Fällen dauerte das gesamte Verfahren länger als ein Jahr.

Jeder der 16 Teilnehmenden erhielt T-Zellen, die für bis zu drei verschiedene Ziele (genetische Mutationen) entwickelt worden waren. Die veränderten Zellen wurden später im Blutkreislauf nachgewiesen und fanden sich in Tumornähe in höherer Konzentration als unveränderte Zellen. Einen Monat nach der Behandlung hatten fünf Teilnehmende eine stabile Erkrankung, ihre Tumoren waren also nicht gewachsen. Nur zwei Personen entwickelten Nebenwirkungen, die möglicherweise auf die Aktivität der veränderten T-Zellen zurückgingen.

Ribas erklärt, dass die Behandlung zwar nur gering wirksam gewesen sei, die Forschenden zur Gewährleistung der Sicherheit jedoch relativ kleine T-Zell-Dosen verwendet hätten. „Beim nächsten Mal müssen wir stärker zuschlagen“, sagt er.

Wenn die Forschenden Wege finden, die Entwicklung der Therapien zu beschleunigen, müssen die veränderten Zellen kürzer außerhalb des Körpers kultiviert werden und könnten nach der Verabreichung aktiver sein. Fraietta sagt: „Die Technologie wird immer besser werden.“

Ein solider Anfang

CAR-T-Zellen genannte gentechnisch veränderte T-Zellen sind zur Behandlung bestimmter Blut- und Lymphkrebserkrankungen zugelassen. Solide Tumoren stellen jedoch eine besondere Herausforderung dar. CAR-T-Zellen wirken nur gegen Proteine, die auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert werden. Solche Proteine kommen bei vielen Blut- und Lymphkrebserkrankungen vor, sodass nicht für jeden Krebspatienten neue T-Zell-Rezeptoren entwickelt werden müssen.

Fraietta zufolge fehlen bei soliden Tumoren jedoch gemeinsame Oberflächenproteine. Zudem stellen solide Tumoren physische Barrieren für T-Zellen dar: Diese müssen im Blut zirkulieren, zum Tumor gelangen und in ihn eindringen, um Krebszellen zu töten. Tumorzellen unterdrücken Immunreaktionen bisweilen sowohl durch immunsuppressive chemische Signale als auch dadurch, dass sie das lokale Nährstoffangebot für ihr rasches Wachstum nutzen.

Fraietta sagt: „Die Umgebung eines Tumors ist wie eine Kanalisation.“ „Sobald T-Zellen diesen Bereich betreten, werden sie weniger funktionsfähig.“

Mandl und ihre Kollegen hoffen, mit diesen ersten Erkenntnissen aus einem Versuch am Menschen T-Zellen nicht nur zur Erkennung von Krebsmutationen, sondern auch für höhere Aktivität in Tumornähe entwickeln zu können. Mandl nennt mehrere mögliche Wege zur Stärkung der T-Zellen: etwa Rezeptoren zu entfernen, die auf immunsuppressive (immununterdrückende) Signale reagieren, oder ihren Stoffwechsel so zu verändern, dass sie in der Tumorumgebung leichter eine Energiequelle finden.

Avery Posey, der an der University of Pennsylvania in Philadelphia Zell- und Gentherapien gegen Krebs erforscht, erklärt, solche detaillierten Veränderungen könnten durch die jüngsten technischen Fortschritte beim Einsatz von CRISPR zur T-Zell-Editierung möglich werden: „Es ist unglaublich effizient geworden. Im kommenden Jahrzehnt werden wir sehr komplexe Verfahren zur technischen Veränderung von Immunzellen erleben.“