Xərçəngdə CRISPR müalicəsi barədə nəhayət ümidverici məlumatlar gəlir

Gen mühəndisləri "indiyədək ən mürəkkəb müalicəni" genetik qayçı texnikası CRISPR ilə hazırlayırlar: şişlərə hücum etmək üçün fərdiləşdirilmiş, genomu redaktə olunmuş immun sistem hüceyrələri.

Kiçik insan sınağı tədqiqatçıların immun hüceyrələrini şəxsin şişlərinə xas mutasiyalı zülalları tanıyacaq şəkildə dəyişdirmək üçün CRISPR gen redaktəsindən istifadə edə biləcəyini göstərib. Bu hüceyrələr sonra hədəflərini tapıb məhv etmək üçün bədənə təhlükəsiz buraxıla bilər.

Gen redaktəsi və hüceyrə immunoterapiyasının birləşdirilməsi

Bu, xərçəng araşdırmalarında iki yeni müalicə yanaşmasını "birləşdirmək" üçün ilk cəhddir: fərdiləşdirilmiş müalicə yaratmaq üçün gen redaktəsi və şişləri daha yaxşı hədəfləmək üçün T hüceyrələri adlanan immun hüceyrələrin mühəndisliyi. Yanaşma süd vəzi və yoğun bağırsaq daxil olmaqla solid (orqan/toxuma mənşəli) şişləri olan 16 şəxsdə sınaqdan keçirilib.

Los-Anceles Kaliforniya Universitetinin xərçəng tədqiqatçısı, həkim və tədqiqatın həmmüəllifi Antoni Ribas "Yəqin ki, klinikada sınaqdan keçirilmiş ən mürəkkəb müalicədir" deyir. "Xəstənin öz T hüceyrələrindən ordu yaratmağa çalışırıq."

Nəticələr 10 Noyabr 2022-də Nature jurnalında dərc olunub və eyni gün Massaçusets ştatının Boston şəhərində Xərçəng İmmunoterapiyası Cəmiyyətinin (Society for Immunotherapy of Cancer) toplantısında təqdim edilib.

Həqiqi mənada fərdiləşdirilmiş müalicələr

Bu yeni tətbiq qısaca 3 addımda aparılıb:

1. Ribas və həmkarları şişdə olan, lakin qanda olmayan mutasiyaları axtarmaq üçün qan nümunələri və şiş biopsiyalarından DNT sekvensləməsi ilə işə başlayıblar. Bu, hər xəstə üçün ayrıca aparılmalı idi. Ribas "Mutasiyalar hər xərçəngdə fərqlidir" deyir. "Bəzi ortaq mutasiyalar olsa da, onlar azlıqda idi."
2. Tədqiqatçılar sonra mutasiyalardan hansının bədəndə qüsurlu hüceyrələri axtaran, patrul kimi hərəkət edən ağ qan hüceyrəsi növü T hüceyrələrinin cavabını yarada biləcəyini proqnozlaşdırmaq üçün alqoritmlərdən istifadə ediblər. Kaliforniyanın Cənubi San-Fransisko şəhərindəki PACT Pharma-nın baş elmi rəhbəri və tədqiqatın baş müəllifi Stephanie Mandl "[T hüceyrələri] normal olmayan bir şey görsələr, onu öldürürlər" deyir. Lakin xərçəng xəstəsi görürüksə, deməli immun sistem müəyyən vaxtda xərçəngi tanımayıb / onun öhdəsindən gələ bilməyib və şiş böyüyüb.
3. İlkin tapıntı və proqnozlarını təsdiqləmək, şiş mutasiyalarını tanıya bilən T hüceyrə reseptorları adlanan zülalları hazırlamaq üçün bir sıra analizlərdən sonra tədqiqatçılar hər iştirakçıdan qan nümunələri götürüb və xüsusi reseptorları T hüceyrələrinə yerləşdirmək üçün CRISPR genom redaktəsindən istifadə ediblər. Sonra hər iştirakçı bədənindəki mövcud immun hüceyrələrinin sayını azaltmaq üçün aşağı dozalı kimyaterapiya alıb və hazırlanmış T hüceyrələri xəstələrə yeridilib.

Filadelfiyadakı Pensilvaniya Universitetində xərçəng üçün T hüceyrə müalicələri hazırlayan Joseph Fraietta "Bu, son dərəcə mürəkkəb istehsal prosesidir" deyir. Bəzi hallarda bütün proses bir ildən çox çəkib.

16 iştirakçının hər biri üç fərqli hədəfə (genetik mutasiyaya) qədər hazırlanmış T hüceyrələri alıb. Redaktə edilmiş hüceyrələr sonradan qanda dövr edərkən aşkarlanıb və şişlərin yaxınlığında redaktə edilməmiş hüceyrələrdən daha yüksək konsentrasiyada olub. Müalicədən bir ay sonra iştirakçıların beşində şişlərin böyümədiyini bildirən stabil xəstəlik müşahidə edilib. Yalnız iki şəxsdə ehtimalən redaktə edilmiş T hüceyrələrinin fəaliyyətindən qaynaqlanan yan təsirlər yaranıb.

Ribas müalicənin effektivliyi aşağı olsa da, yanaşmanın təhlükəsizliyini təmin etmək üçün nisbətən kiçik T hüceyrə dozaları istifadə etdiklərini deyir. "Növbəti dəfə daha güclü zərbə vurmalıyıq" deyir.

Tədqiqatçılar müalicələrin hazırlanmasını sürətləndirən yollar inkişaf etdirdikcə hazırlanmış hüceyrələr bədəndən kənarda kultivasiya üçün daha az vaxt keçirəcək və yeridildikdə daha aktiv ola biləcəklər. Fraietta "Texnologiya getdikcə daha da yaxşılaşacaq" deyir.

Sağlam başlanğıc

CAR T hüceyrələri adlanan mühəndisliklə hazırlanmış T hüceyrələri bəzi qan və limfa xərçənglərinin müalicəsi üçün təsdiqlənib, lakin solid şişlər xüsusi çətinlik yaradır. CAR T hüceyrələri yalnız şiş hüceyrələrinin səthində ifadə edilən zülallara təsir edir. Belə zülallar bir çox qan və limfa xərçəngində olur; bu da hər xərçəng xəstəsi üçün yeni T hüceyrə reseptorları hazırlamağa ehtiyac olmadığı deməkdir.

Lakin Fraietta solid şişlərdə ortaq səth zülallarının olmadığını deyir. Solid şişlər həmçinin qanda dövr edib şişə çatmalı, sonra xərçəng hüceyrələrini öldürmək üçün şişə nüfuz etməli olan T hüceyrələrinə fiziki maneə yaradır. Şiş hüceyrələri bəzən həm immuniteti basdıran kimyəvi siqnallar buraxaraq, həm də sürətli böyümələrini təmin etmək üçün yerli qida ehtiyatından istifadə edərək immun cavabı zəiflədir.

Fraietta "Şişin ətrafındakı mühit kanalizasiya kimidir" deyir. "T hüceyrələri bu nahiyəyə daxil olan kimi funksionallıqları azalır."

Mandl və həmkarları bu ilkin insan sınağı sübutları əsasında T hüceyrələrini yalnız xərçəng mutasiyalarını tanıyacaq deyil, həm də şişin yaxınlığında daha aktiv olacaq şəkildə hazırlamağa ümid edirlər. Mandl immunosupressiv (immuniteti basdıran) siqnallara cavab verən reseptorları aradan qaldırmaq və ya şiş mühitində enerji mənbəyini daha asan tapmaq üçün metabolizmi dəyişdirmək kimi bir neçə potensial gücləndirmə yolu olduğunu deyir.

Filadelfiyadakı Pensilvaniya Universitetində xərçəng üçün hüceyrə və gen müalicələri üzrə çalışan Avery Posey T hüceyrələrini redaktə etmək üçün CRISPR istifadəsindəki son texnoloji irəliləyişlər sayəsində belə ətraflı dizaynların mümkün ola biləcəyini deyir: "İnanılmaz dərəcədə səmərəli olub. Qarşıdakı on ildə immun hüceyrə mühəndisliyinin çox mürəkkəb yollarını görəcəyik."