اكتشاف علاج مناعي جديد أكثر حساسية بعشرة أضعاف

العلاج الحي للسرطان هو الاسم الذي يُعرف به العلاج الذي تُؤخذ فيه خلايا الجهاز المناعي الخاصة بالمريض، وتُعدَّل بالهندسة الوراثية، ثم تُعاد إلى المريض، وهو علاج الخلايا التائية ذات مستقبل المستضد الخيمري (CAR) الذي حظي بالإشادة بفضل نجاحه اللافت في علاج الأشخاص الذين يعانون من بعض حالات ابيضاض الدم واللمفوما العدوانية.

يتضمن نهج أحدث يقوده مركز Memorial Sloan Kettering للسرطان (MSKCC) الخلايا التائية المناعية للشخص، وتحريرها وراثيًا وتزويدها بمستقبلات خاصة تستطيع العثور على السرطان في الجسم. تستهدف الخلايا التائية بروتينًا أو مستضدًا موجودًا على سطح الخلايا السرطانية.

لكن علاج الخلايا التائية CAR T لا يزال غير فعال لدى جميع المرضى الذين يتلقونه. فبعض الأشخاص لا يستجيبون للعلاج، أو يعود السرطان لديهم رغم العلاج. وأحد أسباب ذلك أن الخلايا التائية لا تستطيع غالبًا القضاء على الخلايا السرطانية التي تحمل مستويات منخفضة جدًا من المستضد الذي عُدِّلت لاستهدافه وتدميره؛ وتُعرف هذه الحالة باسم هروب المستضد .

طوّر الطبيب الباحث Michel Sadelian من معهد Sloan Kettering طريقة جديدة تتيح للخلايا التائية المعدَّلة استهداف الخلايا السرطانية بصورة أفضل. وفي هذه الطريقة، تُعدَّل الخلايا التائية لتكون شديدة الحساسية والقدرة على استهداف الخلايا التي تحمل مستويات منخفضة للغاية من مستضدات السرطان وتدميرها.

الخلايا التائية ذات مستقبل الخلايا التائية المستقل عن HLA (HIT) هو الاسم الذي أُطلق على هذه الخلايا المعاد تعديلها، والتي تبعث الأمل في فعاليتها في الحالات التي يفشل فيها علاج CAR T التقليدي.

نُشر البحث في 13 يناير 2022 في Nature Medicine. وقال الدكتور Sedelain: «تعلّمنا أن علاج الخلايا التائية CAR T التقليدي يحتاج إلى حد أدنى معيّن من كثافة المستضدات على سطح الخلية السرطانية لكي يعمل. يزيد هذا التصميم الجديد حساسية الخلايا التائية بما يصل إلى عشرة أضعاف على الأقل. وقد يتيح لنا هذا الخيار العلاجي منع عودة المرض التي نراها كثيرًا مع CAR التقليدية».

إصابة الهدف بدقة في علاجات تحرير الجينات باستخدام CRISPR الحائز على جائزة نوبل

عند تصميم علاجات الخلايا التائية CAR T المعتمدة المستخدمة حاليًا، يستخدم الباحثون الفيروسات لإيصال جين CAR إلى الخلايا المناعية. تؤدي هذه التقنية إلى إدخال الجين عشوائيًا في الجينوم، وهي مقاربة عشوائية جزئيًا قد تنتج آثارًا جانبية غير مرغوبة.

في 2017، استخدم فريق الدكتور Sadelain أسلوبًا جديدًا مع انتشار تقنية وراثية قوية تُستخدم لإدخال الجين في الموضع المطلوب بالضبط، أي في منطقة وراثية تُسمى TRAC، وتُعرف باسم CRISPR. وأتاح لهم استخدام TRAC بوصفه «عنوانًا» إنتاج خلايا CAR T أفضل. Nature هي المجلة التي نُشر فيها هذا التطور الذي أحدث تأثيرًا كبيرًا في هذا المجال.

مع التقدم السريع خلال بضع سنوات، وجد فريق الدكتور Saedelain الآن طريقة جديدة لاستخدام هذا النهج لإدخال جين HIT.

«نحن ببساطة نستأصل جين مستقبل الخلايا التائية، ونضيف الشفرة الوراثية لمستقبل HIT، وهو البنية الجديدة التي صممناها».

أظهر الباحثون أن الخلايا المزودة بـ HIT فعالة لدى الفئران ضد نوعين من السرطان البشري: ابيضاض الدم بالخلايا البائية وابيضاض الدم النخاعي الحاد.

إصابة الهدف بقليل من الدلائل

أشارت التجارب إلى أن هذه الخلايا المزودة بـ HIT قد تكون أكثر فعالية لأنها تتحرك أسرع من الخلايا التائية CAR T التقليدية. وعندما تكون مستويات المستضدات منخفضة في الخلايا السرطانية، قد لا تبقى الخلايا التائية CAR T مرتبطة مدة كافية لأداء وظيفتها. أما خلايا HIT فتقتل الخلايا السرطانية بسرعة، ولا تحتاج إلى البقاء مرتبطة مدة طويلة.

«هذا يوسّع مجموعة الأهداف المحتملة على الخلايا السرطانية»، يقول الدكتور Sadelain. «لم نعد مقيَّدين بعقبة ضرورة استهداف كمية كبيرة جدًا من المستضدات لكي تعمل الخلايا التائية CAR T. ومع خلايا HIT، يمكننا ملاحقة جزيئات كثيرة أخرى لم يكن بوسعنا استهدافها بطريقة أخرى. وقد يمهّد هذا الطريق حقًا لهذا المجال».

يقول الدكتور Sadelain إن الخطوة التالية هي التجارب السريرية التي ستُختبر فيها خلايا HIT لدى المرضى.

أنشأ قسم العلاج الخلوي وهندسة الخلايا في MSKCC، بقيادة Isabelle Rivière، عملية لتحرير الخلايا التائية CAR T باستخدام CRISPR، ومن المخطط أن تبدأ في 2022 التجربة الأولى مع اختصاصي الأورام الطبية Jae Park، الذي يختبر خلايا CAR T محرَّرة في منطقة TRAC بطريقة مختلفة قليلًا.