ათჯერ უფრო მგრძნობიარე ახალი იმუნოთერაპია აღმოაჩინეს

კიბოს ცოცხალი პრეპარატის სახელით ცნობილმა, პაციენტის საკუთარი იმუნური უჯრედების აღების, გენეტიკური მოდიფიკაციისა და უკან შეყვანის მომცველმა ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორის (CAR) T-უჯრედულმა თერაპიამ ზოგი აგრესიული ლეიკემიისა და ლიმფომის მქონე პირების მკურნალობაში შთამბეჭდავი წარმატებით აღიარება მოიპოვა.

Memorial Sloan Kettering-ის კიბოს ცენტრის (MSKCC) უფრო ახალი მიდგომა ადამიანის იმუნური T უჯრედების გენეტიკურ რედაქტირებასა და ორგანიზმში კიბოს პოვნის უნარის მქონე სპეციალური რეცეპტორებით აღჭურვას მოიცავს. T უჯრედები კიბოს უჯრედების ზედაპირზე არსებულ ცილას, ანუ ანტიგენს უმიზნებს.

თუმცა CAR T-უჯრედული თერაპია ყველა პაციენტში ეფექტიანი ჯერ კიდევ არ არის. ზოგი არ პასუხობს, ზოგში კი კიბო მკურნალობის მიუხედავად მეორდება. ერთ-ერთი მიზეზია ის, რომ T უჯრედები ხშირად ვერ ანადგურებს სამიზნე ანტიგენის ძალიან დაბალი დონის მქონე კიბოს უჯრედებს. ამ მდგომარეობას ანტიგენური გაქცევა ეწოდება.

Sloan Kettering-ის ინსტიტუტის ექიმმა-მეცნიერმა Michel Sadelian-მა დამუშავებული T უჯრედებით კიბოს უკეთ დამიზნების ახალი გზა შექმნა. ამ მეთოდით T უჯრედები ისე მუშავდება, რომ კიბოს ანტიგენების ძალიან დაბალი დონის მქონე უჯრედების დამიზნებასა და განადგურებაში მაღალი მგრძნობელობა და უნარი ჰქონდეთ.

HLA-სგან დამოუკიდებელი T-უჯრედული რეცეპტორის (HIT) T უჯრედების სახელით ცნობილი ეს გადამუშავებული უჯრედები იმედს იძლევა იმ შემთხვევებში, როცა ტრადიციული CAR T თერაპია ვერ მუშაობს.

კვლევა 2022 წლის 13 იანვარს Nature Medicine-ში გამოქვეყნდა. დოქტორმა Sedelain-მა აღნიშნა: „ვისწავლეთ, რომ ტრადიციულ CAR T-უჯრედულ თერაპიას მოქმედებისთვის კიბოს უჯრედის ზედაპირზე ანტიგენის მინიმალური გარკვეული სიმკვრივე სჭირდება. ახალი დიზაინი T უჯრედების მგრძნობელობას სულ მცირე ათჯერამდე ზრდის. ამ ვარიანტმა შესაძლოა დაავადების დაბრუნება აგვარიდოს, რასაც ჩვეულებრივ CAR-ებთან ხშირად ვხედავთ.“

ნობელიანი CRISPR-ით გენის რედაქტირების მკურნალობაში ზუსტი დამიზნება

ამჟამად დამტკიცებული CAR T-უჯრედული თერაპიების შექმნისას მკვლევრები CAR გენის იმუნურ უჯრედებში გადასატანად ვირუსებს იყენებენ. ტექნიკა გენომში გენის შემთხვევით ჩასმას იწვევს; ეს ნაწილობრივ არამიზანმიმართული მიდგომაა, რომელსაც არასასურველი გვერდითი ეფექტების გამოწვევა შეუძლია.

2017 წელს დოქტორ Sadelain-ის გუნდმა ახალი ტაქტიკა გამოიყენა ზუსტად სასურველ ადგილზე — TRAC-ის სახელით ცნობილ გენეტიკურ უბანში — გენის ჩასასმელად. მას დაეხმარა CRISPR-ის სახელით ცნობილი ძლიერი გენეტიკური ტექნოლოგიის გავრცელება. TRAC-ის „მისამართად“ გამოყენებამ უკეთესი CAR T უჯრედების შექმნა გახადა შესაძლებელი. Nature-ში გამოქვეყნებულმა ამ მიღწევამ სფეროზე დიდი გავლენა იქონია.

რამდენიმე წლის სწრაფი წინსვლის შემდეგ დოქტორ Saedelain-ის გუნდმა ამ მიდგომის HIT გენის ჩასასმელად გამოყენების ახალი გზა იპოვა.

„უბრალოდ ამოვჭრით T-უჯრედული რეცეპტორის გენს და ვამატებთ ჩვენ მიერ დაგეგმილი ახალი სტრუქტურის — HIT რეცეპტორის — გენეტიკურ კოდს.“

მკვლევრებმა თაგვებში აჩვენეს HIT უჯრედების ეფექტიანობა ადამიანის ორი კიბოს — B-უჯრედული ლეიკემიისა და მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის — წინააღმდეგ.

სამიზნის პოვნა მცირე მინიშნებებით

ექსპერიმენტები მიუთითებს, რომ HIT უჯრედები ტრადიციულ CAR T უჯრედებზე სწრაფი მოქმედების გამო შეიძლება უფრო ეფექტიანი იყოს. კიბოს უჯრედებზე ანტიგენის დაბალი დონისას CAR T უჯრედები შესაძლოა ფუნქციის შესასრულებლად საკმარისად ხანგრძლივად ვერ დარჩეს მიბმული. HIT უჯრედები კიბოს უჯრედებს სწრაფად კლავს და დიდხანს შეკავშირებას არ საჭიროებს.

„ეს კიბოს უჯრედებზე შესაძლო სამიზნეთა ჯგუფებს აფართოებს“ ამბობს დოქტორი Sadelain. „აღარ გვზღუდავს ის ბარიერი, რომ CAR T უჯრედების მუშაობისთვის ანტიგენის დიდი რაოდენობაა საჭირო. HIT უჯრედებით სხვა მრავალ მოლეკულასაც შეგვიძლია დავუმიზნოთ, რასაც სხვაგვარად ვერ შევძლებდით. ამან სფეროს გზა მართლაც შეიძლება გაუხსნას.“

დოქტორ Sadelain-ის თქმით, შემდეგი ნაბიჯი კლინიკური ცდებია, რომლებშიც HIT უჯრედებს პაციენტებში შეამოწმებენ.

Isabelle Rivière-ის ხელმძღვანელობით MSKCC-ის უჯრედული თერაპიისა და უჯრედული ინჟინერიის განყოფილებამ CAR T უჯრედების CRISPR-ზე დაფუძნებული რედაქტირების პროცესი შექმნა. 2022 წელს სამედიცინო ონკოლოგ Jae Park-თან ერთად ოდნავ განსხვავებული, TRAC-რედაქტირებული CAR T უჯრედების პირველი ცდის დაწყება იგეგმება.