On dəfə daha həssas yeni immunoterapiya kəşf edildi

Canlı xərçəng dərmanı kimi tanınan, xəstənin öz immun sistemi hüceyrələrinin götürülüb gen mühəndisliyi ilə dəyişdirilərək yenidən xəstəyə verildiyi Ximerik Antigen Reseptorlu (CAR) T-hüceyrə müalicəsi bəzi aqressiv leykoz və limfomalardan əziyyət çəkənləri müalicə etməkdə təəccüblü uğuru sayəsində bəyənildi.

Memorial Sloan Kettering Xərçəng Mərkəzinin (MSKCC) öncüllük etdiyi daha yeni yanaşma şəxsin immun T-hüceyrələrini genetik redaktə etməyi və bədəndə xərçəngi tapa bilən xüsusi reseptorlarla təchiz etməyi əhatə edir. T-hüceyrələri xərçəng hüceyrələrinin səthindəki zülalı və ya antigeni hədəfləyir.

Lakin CAR T-hüceyrə müalicəsi hələ tətbiq edildiyi bütün xəstələrdə təsirli deyil. Bəziləri cavab vermir və ya müalicəyə baxmayaraq xərçəngləri təkrarlanır. Səbəblərdən biri T-hüceyrələrinin adətən hədəfləyib məhv etmək üçün proqramlaşdırıldıqları antigenin çox aşağı səviyyəsinə malik xərçəng hüceyrələrini yox edə bilməməsidir – bu, antigen qaçışı kimi tanınır.

Sloan Kettering İnstitutundan həkim-alim Michel Sadelian redaktə edilmiş T hüceyrələrinin xərçəngi daha yaxşı hədəfləməsi üçün yeni yol hazırladı. Bu üsulda T-hüceyrələri çox aşağı xərçəng antigeni səviyyəsinə malik hüceyrələri hədəfləmək və məhv etməkdə yüksək həssas və bacarıqlı olmaq üçün redaktə edilir.

HLA-dan asılı olmayan T hüceyrəsi reseptorlu (HIT) T-hüceyrələri adlandırılan bu yenidən redaktə edilmiş hüceyrələr ənənəvi CAR T müalicəsinin uğursuz olduğu hallarda təsirli olmaq üçün ümid verir.

Tədqiqat 13 yanvar 2022 tarixində Nature Medicinedə dərc edildi. Dr. Sedelain “Ənənəvi CAR T-hüceyrə müalicəsinin işləməsi üçün xərçəng hüceyrəsi səthində minimum müəyyən antigen sıxlığı tələb etdiyini öyrəndik. Yeni dizayn T-hüceyrələrinin həssaslığını ən azı on dəfəyədək artırır. Bu seçim ənənəvi CAR-larda tez-tez gördüyümüz xəstəliyin qayıtmasının qarşısını almağa imkan verə bilər.”

Nobel mükafatlı CRISPR ilə gen redaktəsi müalicələrində dəqiq hədəfləmə

Hazırda təsdiqli CAR T-hüceyrə müalicələri hazırlanarkən tədqiqatçılar CAR genini immun hüceyrələrinə çatdırmaq üçün viruslardan istifadə edirlər. Bu üsul genoma təsadüfi gen əlavə edilməsinə səbəb olur və arzuolunmaz əlavə təsirlər yarada bilən qismən təsadüfi yanaşmadır.

Dr. Sadelainin komandası 2017 tarixində məhz istədikləri yerə – TRAC adlı genetik nahiyəyə – gen yerləşdirmək üçün istifadə edilən və CRISPR kimi tanınan güclü genetik texnologiyanın yayılması ilə yeni taktika tətbiq etdi. TRAC-ı "ünvan" kimi istifadə etmək daha yaxşı CAR T-hüceyrələri hazırlamalarını təmin etdi. Natureda dərc edilmiş bu inkişaf sahəyə böyük təsir göstərdi.

Bir neçə ildəki sürətli irəliləyişlərlə Dr. Saedelainin komandası indi HIT genini əlavə etmək üçün bu yanaşmadan istifadənin yeni yolunu tapdı.

“Sadəcə T-hüceyrə reseptoru genini kəsib çıxarırıq və hazırladığımız yeni struktur, HIT reseptoru üçün genetik kod əlavə edirik.”

Tədqiqatçılar siçanlarda iki insan xərçənginə – B hüceyrəli leykoz və kəskin mieloid leykoza – qarşı HIT-li hüceyrələrin təsirli olduğunu göstərdilər.

Az sayda ipucu ilə hədəfə çatmaq

Təcrübələr HIT-li hüceyrələrin ənənəvi CAR T-hüceyrələrindən daha sürətli hərəkət etdiklərinə görə daha təsirli ola biləcəyini irəli sürüb. Xərçəng hüceyrələrində antigen səviyyəsi aşağı olduqda CAR T-hüceyrələri funksiyalarını yerinə yetirəcək qədər uzun bağlı qala bilməyə bilər. HIT hüceyrələri xərçəngi sürətlə öldürür və uzunmüddətli bağlanmaya ehtiyac duymur.

“Bu, xərçəng hüceyrələri üzərində potensial hədəf qruplarını genişləndirir” deyir Dr. Sadelain. “Artıq CAR T-hüceyrələrinin işləməsi üçün çoxlu antigenin hədəflənməsi maneəsi ilə məhdudlaşmırıq. HIT hüceyrələri ilə başqa cür edə bilməyəcəyimiz bir çox digər molekulun ardınca gedə bilərik. Bu, sahə üçün həqiqətən yol aça bilər.”

Dr. Sadelain növbəti addımın xəstələrdə HIT hüceyrələrinin yoxlanacağı klinik sınaqlar olduğunu söyləyir.

Isabelle Rivièrein rəhbərliyində MSKCC Hüceyrə Müalicəsi və Hüceyrə Mühəndisliyi Bölməsi CAR T-hüceyrələrinin CRISPR əsaslı redaktəsi üçün proses yaradıb və 2022 tarixində bir qədər fərqli TRAC-redaktəli CAR T-hüceyrələri sınayan tibbi onkoloq Jae Park ilə ilk sınağa başlamaq planlanır.