Neue Immuntherapie mit zehnfach höherer Empfindlichkeit entdeckt

Die als lebendes Krebsmedikament bekannte Behandlung, bei der körpereigene Immunzellen eines Patienten entnommen, gentechnisch verändert und ihm erneut verabreicht werden, ist die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-(CAR)-T-Zellen. Sie hat aufgrund ihrer bemerkenswerten Erfolge bei der Behandlung von Menschen mit einigen aggressiven Leukämien und Lymphomen große Anerkennung erhalten.

Ein neuerer, vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) vorangetriebener Ansatz besteht darin, die Immun-T-Zellen einer Person genetisch zu verändern und mit besonderen Rezeptoren auszustatten, die Krebs im Körper aufspüren können. Die T-Zellen zielen auf ein Protein beziehungsweise Antigen auf der Oberfläche von Krebszellen.

Die CAR-T-Zelltherapie wirkt jedoch noch nicht bei allen behandelten Patienten. Manche Menschen sprechen nicht an oder ihr Krebs kehrt trotz Behandlung zurück. Ein Grund ist, dass T-Zellen häufig Krebszellen mit sehr niedrigen Mengen des Antigens, auf dessen Erkennung und Zerstörung sie ausgerichtet wurden, nicht beseitigen können. Dies wird als Antigen-Escape bezeichnet.

Der Arzt und Wissenschaftler Michel Sadelian vom Sloan Kettering Institute entwickelte einen neuen Weg, damit veränderte T-Zellen Krebszellen besser angreifen. Dabei werden T-Zellen so verändert, dass sie hochempfindlich und in hohem Maße in der Lage sind, Zellen mit sehr niedrigen Mengen von Krebsantigenen anzugreifen und zu zerstören.

Als HLA-unabhängige T-Zellrezeptor-(HIT)-T-Zellen bezeichnete, neu gestaltete Zellen wecken Hoffnung auf Wirksamkeit in Situationen, in denen die herkömmliche CAR-T-Therapie versagt.

Die Untersuchung wurde am 13. Januar 2022 in Nature Medicine veröffentlicht. Dr. Sedelain erklärte: „Wir haben gelernt, dass eine herkömmliche CAR-T-Zelltherapie eine bestimmte Mindestdichte von Antigenen auf der Krebszelloberfläche benötigt, um zu wirken. Dieses neue Design erhöht die Empfindlichkeit der T-Zellen um mindestens das Zehnfache. Diese Behandlungsoption könnte es uns ermöglichen, das bei herkömmlichen CARs häufig beobachtete Wiederauftreten der Erkrankung zu verhindern.“

Präzision bei Geneditierungsbehandlungen mit dem Nobelpreis-gekrönten CRISPR

Bei der Gestaltung derzeit zugelassener CAR-T-Zelltherapien verwenden Forscher Viren, um das CAR-Gen in Immunzellen einzubringen. Diese Technik führt zum zufälligen Einbau von Genen in das Genom und ist ein teilweise wahlloser Ansatz, der unerwünschte Nebenwirkungen erzeugen kann.

Dr. Sadelains Team nutzte 2017 mit der Verbreitung einer leistungsfähigen Gentechnologie zum Einfügen von Genen an genau der gewünschten Stelle – einer als TRAC bezeichneten genetischen Region – eine neue Taktik. Die Technologie heißt CRISPR. TRAC als „Adresse“ zu verwenden, ermöglichte ihnen die Herstellung besserer CAR-T-Zellen. Nature veröffentlichte diese Entwicklung, die auf diesem Gebiet große Wirkung entfaltete.

Nach raschen Fortschritten über einige Jahre fand Dr. Saedelains Team nun eine neue Möglichkeit, diesen Ansatz zum Einfügen eines Gens für HIT zu nutzen.

„Wir schneiden einfach das Gen für den T-Zellrezeptor heraus und fügen den genetischen Code für den HIT-Rezeptor ein, diese neue von uns entworfene Struktur.“

Die Forscher zeigten in Mäusen, dass HIT-Zellen gegen zwei menschliche Krebsarten wirksam waren: B-Zell-Leukämie und akute myeloische Leukämie.

Mit wenigen Hinweisen das Ziel treffen

Die Versuche legten nahe, dass diese HIT-Zellen wirksamer sein könnten, weil sie schneller handeln als herkömmliche CAR-T-Zellen. Bei niedrigen Antigenmengen auf Krebszellen bleiben CAR-T-Zellen möglicherweise nicht lange genug gebunden, um ihre Funktion zu erfüllen. HIT-Zellen töten Krebszellen rasch ab und müssen nicht lange gebunden bleiben.

„Dies erweitert die Gruppen potenzieller Ziele auf Krebszellen“, sagt Dr. Sadelain. „Wir sind nicht mehr dadurch begrenzt, dass für die Wirkung von CAR-T-Zellen sehr große Antigenmengen vorhanden sein müssen. Mit HIT-Zellen können wir viele weitere Moleküle verfolgen, die wir sonst nicht erreichen könnten. Das könnte diesem Gebiet wirklich den Weg ebnen.“

Dr. Sadelain erklärt, dass der nächste Schritt klinische Studien sein werden, in denen HIT-Zellen bei Patienten getestet werden.

Die Abteilung für Zelltherapie und Zelltechnik des MSKCC unter Leitung von Isabelle Rivière entwickelte ein Verfahren zur CRISPR-basierten Veränderung von CAR-T-Zellen. Für 2022 ist gemeinsam mit dem medizinischen Onkologen Jae Park der Beginn der ersten Studie geplant, die etwas anders gestaltete TRAC-editierte CAR-T-Zellen prüft.