A fost descoperită o nouă imunoterapie de zece ori mai sensibilă

Un medicament viu împotriva cancerului — astfel este cunoscută terapia în care celulele imunitare ale pacientului sunt recoltate, modificate prin inginerie genetică și apoi readministrate acestuia. Tratamentul cu celule T cu receptor antigenic himeric (CAR) a fost apreciat pentru succesul său remarcabil în tratarea persoanelor cu anumite forme agresive de leucemie și limfom.

O abordare mai nouă, inițiată de Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), implică modificarea genetică a celulelor T imunitare ale persoanei și dotarea lor cu receptori speciali capabili să găsească în organism cancerul. Celulele T țintesc o proteină sau un antigen de pe suprafața celulelor canceroase.

Totuși, terapia cu celule CAR T nu este încă eficientă la toți pacienții cărora le este administrată. Unele persoane nu răspund la tratament sau cancerul lor recidivează în pofida acestuia. Un motiv este faptul că, de obicei, celulele T nu pot elimina celulele canceroase care au niveluri foarte scăzute ale antigenului pentru a cărui țintire și distrugere au fost modificate; acest fenomen este cunoscut drept evadare antigenică .

Medicul-cercetător Michel Sadelian de la Institutul Sloan Kettering a dezvoltat o nouă modalitate prin care celulele T modificate să țintească mai bine celulele canceroase. În această metodă, celulele T sunt modificate astfel încât să fie foarte sensibile și capabile să țintească și să distrugă celulele cu niveluri extrem de scăzute de antigene canceroase.

Celulele T cu receptor al celulelor T independent de HLA (HIT) — acestea sunt celulele reproiectate care oferă speranța de a fi eficiente în situațiile în care terapia CAR T convențională eșuează.

Cercetarea a fost publicată la 13 ianuarie 2022 în Nature Medicine. Dr. Sedelain a declarat: „Am aflat că, pentru a funcționa, terapia convențională cu celule CAR T are nevoie de o anumită densitate minimă a antigenului pe suprafața celulei canceroase. Acest nou design mărește sensibilitatea celulelor T de cel puțin până la zece ori. Această opțiune terapeutică ne-ar putea permite să prevenim revenirea bolii, pe care o observăm frecvent la CAR convenționale.”

Precizie în tratamentele de editare genetică prin CRISPR, tehnica premiată cu Nobel

Când proiectează terapiile cu celule CAR T aprobate și utilizate în prezent, cercetătorii folosesc virusuri pentru a introduce gena CAR în celulele imunitare. Această tehnică produce inserția aleatorie a genei în genom și reprezintă o abordare parțial întâmplătoare, care poate genera efecte adverse nedorite.

În 2017, echipa Dr. Sadelain a folosit o nouă tactică odată cu răspândirea unei tehnologii genetice puternice, care permite inserarea genei exact în locul dorit — o regiune genetică numită TRAC — și este cunoscută drept CRISPR. Folosirea TRAC ca „adresă” le-a permis să producă celule CAR T mai bune. Acest progres, publicat în Nature, a avut un impact major în domeniu.

După progresele rapide din ultimii câțiva ani, echipa Dr. Saedelain a găsit acum o nouă modalitate de a utiliza această abordare pentru a introduce o genă pentru HIT.

„Pur și simplu decupăm gena receptorului celulelor T și introducem codul genetic pentru receptorul HIT, această nouă structură pe care am proiectat-o.”

Cercetătorii au arătat că celulele cu HIT sunt eficiente împotriva a două cancere umane la șoareci: leucemia cu celule B și leucemia mieloidă acută.

Atingerea țintei cu puține indicii

Experimentele au sugerat că aceste celule cu HIT ar putea fi mai eficiente, deoarece acționează mai rapid decât celulele CAR T convenționale. Când nivelurile de antigen sunt scăzute în celulele canceroase, celulele CAR T s-ar putea să nu rămână legate suficient de mult timp pentru a-și îndeplini funcția. Celulele HIT ucid rapid celulele canceroase și nu au nevoie să rămână legate mult timp.

„Aceasta extinde grupurile de ținte potențiale de pe celulele canceroase” spune Dr. Sadelain. „Nu mai suntem limitați de obstacolul potrivit căruia trebuie țintită o cantitate foarte mare de antigen pentru ca celulele CAR T să funcționeze. Cu celulele HIT putem urmări multe alte molecule pe care altfel nu le-am putea viza. Aceasta ar putea deschide cu adevărat calea în acest domeniu.”

Dr. Sadelain spune că următorul pas constă în studii clinice în care celulele HIT vor fi testate la pacienți.

Departamentul de Terapie Celulară și Inginerie Celulară al MSKCC, condus de Isabelle Rivière, a creat un proces pentru editarea celulelor CAR T prin CRISPR. În 2022 este planificată începerea primului studiu, împreună cu oncologul medical Jae Park, pentru a testa celule CAR T cu o modificare TRAC ușor diferită.