Открыта новая иммунотерапия с десятикратно большей чувствительностью

Живое лекарство против рака — так называют метод, при котором собственные клетки иммунной системы пациента забирают, модифицируют с помощью генной инженерии и вновь вводят пациенту. Терапия T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) получила признание благодаря впечатляющим успехам в лечении людей с некоторыми агрессивными лейкозами и лимфомами — заболеваниями, при которых отмечены эти результаты.

Более новый подход, разработку которого возглавил Онкологический центр Memorial Sloan Kettering (MSKCC), предусматривает использование собственных иммунных T-клеток человека, их генетическое редактирование и оснащение специальными рецепторами, способными находить рак в организме. T-клетки нацеливаются на белок, или антиген, находящийся на поверхности раковых клеток.

Однако терапия CAR T-клетками по-прежнему эффективна не у всех получающих её пациентов. Некоторые люди не отвечают на лечение либо рак рецидивирует, несмотря на терапию. Одна из причин заключается в том, что T-клетки обычно не могут уничтожить раковые клетки с очень низким уровнем антигена, на распознавание и разрушение которого они были настроены. Такое явление известно как антигенное ускользание — так называют этот процесс.

Врач-исследователь Michel Sadelian из Института Sloan Kettering разработал новый способ, позволяющий модифицированным T-клеткам лучше нацеливаться на раковые клетки. При этом методе T-клетки изменяют так, чтобы они были высокочувствительными и способными распознавать и уничтожать клетки с очень низкими уровнями опухолевых антигенов.

T-клетки с HLA-независимым T-клеточным рецептором (HIT) — название этих модифицированных клеток, которые дают надежду на эффективность в ситуациях, когда традиционная терапия CAR T-клетками оказывается безуспешной.

13 января 2022 года журнал Nature Medicine опубликовал исследование. Д-р Sedelain пояснил: «Мы узнали, что для работы традиционной терапии CAR T-клетками требуется определённая минимальная плотность антигенов на поверхности раковой клетки. Новая конструкция повышает чувствительность T-клеток как минимум до десяти раз. Этот вариант лечения может позволить нам предотвращать возвращение болезни, которое мы часто видим при традиционных CAR».

Точное попадание при редактировании генов с помощью нобелевской CRISPR

При создании применяемых сейчас одобренных методов терапии CAR T-клетками исследователи используют вирусы, чтобы доставить ген CAR в иммунные клетки. Эта техника приводит к случайному встраиванию гена в геном и представляет собой отчасти произвольный подход, способный вызывать нежелательные побочные эффекты.

В 2017 году команда д-ра Sadelain применила новую тактику, чтобы вставлять ген точно в нужное место — генетический участок TRAC, — используя CRISPR — мощную генетическую технологию, получившую распространение. Использование TRAC как «адреса» позволило им получать более совершенные CAR T-клетки. Журнал Nature опубликовал эту разработку, оказавшую большое влияние на данную область.

После нескольких лет быстрого прогресса команда д-ра Saedelain теперь нашла новый способ использовать этот подход для вставки гена HIT.

«Мы просто вырезаем ген T-клеточного рецептора и добавляем генетический код рецептора HIT — этой новой конструкции, которую мы разработали».

Исследователи показали у мышей эффективность клеток с HIT против двух видов человеческого рака — B-клеточного лейкоза и острого миелоидного лейкоза.

Попадание в цель по немногим подсказкам

Эксперименты предполагают, что эти клетки с HIT могут быть эффективнее, поскольку действуют быстрее традиционных CAR T-клеток. При низких уровнях антигенов на раковых клетках CAR T-клетки могут не удерживаться на них достаточно долго для выполнения своей функции. Клетки HIT быстро убивают раковые клетки и не нуждаются в длительном прикреплении.

«Это расширяет круг потенциальных мишеней на раковых клетках», — говорит д-р Sadelain. «Мы больше не ограничены необходимостью нацеливаться на очень большое количество антигенов, чтобы CAR T-клетки работали. С клетками HIT можно преследовать множество других молекул, которые иначе были бы недоступны. Это действительно может открыть путь для этой области».

Д-р Sadelain говорит, что следующим шагом станут клинические исследования, в которых клетки HIT будут испытывать у пациентов.

Подразделение клеточной терапии и клеточной инженерии MSKCC под руководством Isabelle Rivière разработало процесс редактирования CAR T-клеток на основе CRISPR. На 2022 год запланировано начало первого исследования совместно с медицинским онкологом Jae Park, в котором будут испытываться несколько отличающиеся CAR T-клетки с редактированием в TRAC.