Canlı kanser ilacı olarak bilinen, hastanın kendi bağışıklık sistemi hücrelerinin alınıp genetik mühendisliği ile modifiye edilerek hastaya tekrar uygulandığı Kimerik Antijen Reseptörü (CAR) T-hücre tedavisi, bazı agresif lösemi ve lenfomalardan muzdarip kişileri tedavi etmedeki çarpıcı başarısı sayesinde beğeni topladı.
Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'nin (MSKCC) öncülük ettiği daha yeni bir yaklaşım, kişinin immün (bağışıklık) T-hücrelerini genetik olarak düzenlemeyi ve vücutta kanseri bulabilecek özel reseptörler ile donatmayı içermektedir. T-hücreleri, kanser hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir proteini ya da antijeni hedef alır.
Ancak CAR T-hücre tedavisi hala uygulandığı tüm hastalarda etkili değildir. Bazı kişiler tedaviye yanıt vermez ya da tedaviye rağmen kanserleri tekrarlar. Bunun bir nedeni, T-hücrelerinin genellikle, hedef almak ve tahrip etmek için düzenlendikleri antijenin çok düşük seviyelerine sahip kanser hücrelerini ortadan kaldıramamasıdır – bu durum, antijen kaçışı olarak bilinir.
Sloan Kettering Enstitüsü’nden doktor bilim insanı Michel Sadelian, düzenlenmiş T hücrelerinin kanser hücrelerini daha iyi hedeflemesi için yeni bir yol geliştirdi. Bu yöntemde T-hücreleri, oldukça düşük seviyelerde kanser antijenlerine sahip hücreleri hedef alma ve tahrip etme konusunda yüksek oranda hassas ve yetenekli olacak şekilde düzenlenmektedir.
HLA’dan bağımsız T hücresi reseptörü (HIT) T-hücreleri olarak adlandırılan bu yeniden düzenlenmiş hücreler, geleneksel CAR T tedavisinin başarısız olduğu durumlarda etkili olmaya dair umut vermektedir.
Araştırma, 13 Ocak 2022’de Nature Medicine’da yayımlandı. Dr. Sedelain, “Geleneksel CAR T-hücre tedavisinin çalışması için kanser hücre yüzeyinde minimum belli bir düzeyde antijen yoğunluğuna ihtiyaç duyduğunu öğrendik. Bu yeni tasarım, T-hücrelerinin hassasiyetini en az on kata kadar artırmaktadır. Bu tedavi seçeneği, geleneksel CAR’larda sık gördüğümüz, hastalığın geri dönmesini engellememize olanak sağlayabilir.”
Nobel Ödüllü CRISPR ile Gen Düzenlemede Tedavilerinde Nokta Atış
Şu an kullanılan onaylı CAR T-hücre tedavilerini tasarlarken araştırmacılar, CAR genini bağışıklık hücrelerine iletmek için virüsleri kullanmaktadırlar. Bu teknik, genoma rastgele gen eklenmesine sebep olmaktadır ve bu, istenmeyen yan etkiler üretebilen kısmen gelişi güzel bir yaklaşımdır.
Dr. Sadelain’in ekibi 2017'de tam istedikleri yere – TRAC olarak isimlendirilen genetik bir bölge – gen yerleştirmek için kullanılan ve CRISPR olarak bilinen güçlü bir genetik teknolojinin yayılması ile yeni bir taktik kullandı. TRAC'ı "adres" olarak kullanmak, daha iyi CAR T-hücreleri yapmalarını sağladı. Nature'da yayımlanan bu gelişme, bu alanda büyük bir etki yarattı.
Birkaç yıldaki hızlı ilerlemeler ile Dr. Saedelain’in ekibi, şimdi HIT için bir gen eklemek için bu yeni yaklaşımı kullanmanın yeni bir yolunu buldular.
“Sadece T-hücresi reseptörü için geni kesip çıkarıyoruz ve tasarladığımız bu yeni yapı olan HIT reseptörü için genetik kod ekliyoruz.”
Araştırmacılar, farelerde iki insan kanserine – B hücreli lösemi ve akut miyeloid lösemi – karşı HIT’li hücrelerin etkili olduğunu gösterdi.
Az Sayıda İpucu ile Hedefi Tutturmak
Deneyler, HIT’li bu hücrelerin, geleneksel CAR T-hücrelerinden daha hızlı hareket ettikleri için daha etkili olabileceğini ileri sürmüştür. Kanser hücrelerinde antijen seviyeleri düşük olduğunda, CAR T-hücreleri işlevlerini yerine getirmek için yeterince uzun bağlı kalamayabilirler. HIT hücreleri, kanser hücrelerini çabucak öldürür ve uzun süre bağlı kalmaya ihtiyaç duymazlar.
“Bu, kanser hücreleri üzerindeki potansiyel hedef gruplarını genişletir” diyor Dr. Sadelain. “Biz, artık CAR T-hücrelerinin çalışması için çok fazla miktarda antijenin hedeflenmesi gibi bir engelle sınırlandırılmıyoruz. HIT hücreleri ile başka türlü yapamayacağımız diğer birçok molekülün peşinden gidebilir. Bu gerçekten bu alan için yolu açabilir.”
Dr. Sadelain, gelecek adımın hastalarda HIT hücrelerinin test edileceği klinik deneylerin olduğunu söylüyor.
Isabelle Rivière’ın önderliğindeki MSKCC'nin Hücre Tedavisi ve Hücre Mühendisliği Kolu, CAR T-hücrelerinin CRISPR tabanlı düzenlenmesi için bir süreç oluşturdu ve 2022’de, biraz farklı TRAC-düzenli CAR T-hücreleri test eden Tıbbi Onkolog Jae Park ile ilk deneye başlanması planlanmakta.
