Neoantijen-Hedefli Yeni Nesil TİL Terapi, Gastrointestinal Kanserlerde İlk Kez Etkili

Gastrointestinal (GI) kanserler, dünya genelinde kanserden kaynaklanan yaşam kayıplarının önde gelen sebepleri arasında yer alıyor. Özellikle metastatik hastalık evresinde standart tedavilere direnç gösteren hastalar için yeni tedavi yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu nedenle immünoterapideki son gelişmeler, özellikle neoantijen-spesifik tümörü infiltre eden lenfositler (TİL) ile pembrolizumab kombinasyonunun kullanıldığı yenilikçi yöntemler büyük önem taşımaktadır.

1 Nisan 2025'te Nature Medicine dergisinde yayımlanan bir Faz-2 klinik çalışma, neoantijen-spesifik TİL'lerin pembrolizumab ile birlikte kullanılmasının GI kanserlerde anlamlı klinik yanıtlar sağladığını ortaya koydu. Çalışmanın ön sonuçları, özellikle daha önceki tedavilere yanıt vermeyen hastalar için umut verici bir gelişme olarak değerlendiriliyor.

---

---

Önceki TİL Tedavilerinden Farkı Ne?

Günümüzde FDA onaylı tek TİL tedavisi olan lifileucel, yalnızca ileri evre melanomda kullanılıyor ve GI kanserlerde etkili olmadığı biliniyor. Bunun temel nedeni, GI kanserlerde kullanılan TİL'lerin genellikle reaktif olmayan veya "yorgun" T hücrelerinden oluşmasıdır.

Araştırmanın yürütücüsü Dr. Frank J. Lowery ve ekibi, bu sorunu aşmak için hastaya özgü neoantijenlere reaktif TİL'leri seçip çoğaltan yeni bir yöntem geliştirdiler. Bu yöntem, önceki bir vaka çalışmasında pankreas kanseri olan bir hastada yaklaşık 3 yıl süren kalıcı bir yanıt alınmasını sağlamıştı.

---

Araştırma Tasarımı ve Detayları

Bu tek merkezli, randomize olmayan Faz-2 çalışmada 91 hasta yer aldı. Tüm katılımcılar, standart tedavilere direnç göstermiş ve mikrosatellit stabil GI kanserlerine sahipti. Araştırmada kolorektal, pankreas, safra yolu (kolanjiokarsinom), mide, yemek borusu ve ampulla kanserleri gibi farklı GI kanser türleri incelendi.

Çalışma katılımcıları üç ayrı tedavi grubuna ayrıldı:

• Toplu, seçilmemiş TİL tedavisi (18 hasta)

• Neoantijen reaktif seçilmiş TİL tedavisi (39 hasta)

• Pembrolizumab ile kombine edilmiş neoantijen reaktif seçilmiş TİL tedavisi (34 hasta)

Hastaların tümüne lenfosit azaltıcı kemoterapi ve yüksek doz IL-2 uygulandı. Çalışmanın temel hedefi, objektif tümör yanıtını değerlendirmekti.

---

Çalışmanın Çarpıcı Sonuçları

Araştırma sonucunda objektif yanıt oranları oldukça dikkat çekiciydi:

• Seçilmemiş TİL grubunda yanıt oranı: %0

• Neoantijen seçilmiş TİL grubunda yanıt oranı: %7,7

• Pembrolizumab eklenen neoantijen seçilmiş TİL grubunda yanıt oranı: %23,5

Özellikle pembrolizumab eklenmesinin, T hücrelerinin "tükenmişlik" durumunu önlemede kritik olduğu ve yanıt oranlarını önemli ölçüde artırdığı vurgulandı. En uzun yanıt süresi 70 aya kadar ulaştı.

Yan Etkiler ve Güvenlik

Çalışmada tüm hastalarda en az bir Grade 3 veya daha yüksek yan etki görüldü. Bu yan etkilerin büyük çoğunluğu uygulanan kemoterapi ve yüksek doz IL-2 tedavisine bağlıydı. Hastaların %10'u yoğun bakım desteğine ihtiyaç duydu ve bir hasta adenoviral hepatit nedeniyle yaşamını yitirdi. Pembrolizumab ile ilişkili yan etkiler arasında steroidlerle kontrol edilebilen pnömonit ve tedaviye dirençli kolit vardı.

Bu durum, tedavinin etkinliği kadar güvenlik ve tolere edilebilirliğin de dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir.

---

FDA Onay Süreci Ne Zaman?

Baş araştırmacı Dr. Steven A. Rosenberg, bu sonuçların öncü olduğunu ve FDA'nın bu tedaviyi onaylaması için birkaç yıl daha süreceğini belirtiyor. Şu an için bu yaklaşımın en olası kullanım alanı, standart tedavilere dirençli ve mikrosatellit stabil GI kanserleri olarak görülmektedir.

Ekip, tedavi süreçlerini optimize etmek, daha fazla neoantijen hedeflemek ve TİL üretim süreçlerini hızlandırmak için çalışmalarına devam ediyor. Araştırmacılar, üç veya daha fazla neoantijen hedeflendiğinde yanıt oranlarının %40'ın üzerine çıktığını ifade ediyorlar.

---

Yorum

Bu çalışma, gastrointestinal kanserlerde immünoterapinin geleceğine dair köklü bir paradigma değişimini işaret ediyor. Elde edilen sonuçların ileri çalışmalarla doğrulanması halinde, mevcut tedavi seçeneklerinin yetersiz kaldığı, dirençli GI kanserli hastalar için ilk kez anlamlı bir tedavi seçeneği sunulabilir.

TİL tedavisinin farklı kanser türlerindeki uygulanabilirliği giderek daha fazla dikkat çekiyor. Özellikle standart tedavilere yanıtsız kalan gastrointestinal kanserlerde bu yaklaşım etkili olabilir. Ancak yöntemin yüksek maliyeti, karmaşık üretim süreci ve her hastaya uygulanamayacak olması, klinik pratiğe entegrasyonunu zorlaştıran önemli sınırlamalar arasında yer alıyor.

Mevcut Tedavilere Göre Avantajları ve Dezavantajları

Bu yenilikçi tedavinin avantajları arasında hastaya özel hedeflenmiş immünoterapi uygulaması ve uzun süreli klinik yanıt elde edilmesi bulunmaktadır. Ancak tedavi sürecinin karmaşıklığı, yüksek maliyetleri, zaman alıcı hücre üretimi ve hasta seçimindeki zorluklar dezavantajları olarak öne çıkmaktadır.

Bu çalışma, GI kanserlerinde umut verici sonuçlar elde edilmesi açısından son derece önemli bir adım olarak kabul edilmekte, ancak geniş çaplı ve çok merkezli çalışmalarla desteklenmesi gerektiği vurgulanmaktadır.