Daha önce PD-1 bloke edici bir antikor ile ve eğer BRAF V600 mutasyonu pozitifse, bir BRAF inhibitörü ile (MEK inhibitörüyle veya olmadan) tedavi edilmiş, cerrahi ile çıkarılamayan veya vücuda yayılmış melanomu olan yetişkin hastalar için, tümörden elde edilen özgün T hücrelerine dayanan bir immünoterapi olan lifileucel (Amtagvi, Iovance Biotherapeutics, Inc.) 16 Şubat 2024'te hızlandırılmış ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayı aldı.

TIL Terapi Nedir?

TIL terapisi, hastanın kendi tümöründen elde edilen özel T hücrelerinin (Tümör İnfiltre Lenfositlerin) laboratuvarda çoğaltılmasına ve ardından kanserin tedavisi için tekrar hastaya verilmesine dayanan bir immünoterapi yöntemidir. Bu yöntem, doğrudan tümörle savaşan ve kişiye özgü bir tedavi sağlayarak kanser tedavisinde yeni bir yaklaşım sunar.

İlgili konu: Tümörü İstila Eden T-hücreleri ve Kanserde Önemi

Melanom, cilt kanserlerinin agresif büyüme ve yayılma eğilimi gösteren alt türüdür. Melanom metastatik evrede ise, kanserin vücudun diğer bölgelerine yayıldığı anlamına gelir ve tedavisi özellikle zorlu olabilir. Melanom tedavisinde son 10 yılda immünoterapiler ve anti-BRAF ilaçlarla yaşanan çok önemli gelişmelere rağmen, bazı hastaların hastalığı ilerlemeye devam eder, bu da onları sınırlı tedavi seçenekleriyle karşı karşıya bırakır. Ancak, bilim ve tıp alanındaki yenilikler, bu karanlık tabloya ışık tutmaya devam ediyor. Bu yeniliklerden biri, kişiye özel hücre terapisi olan ve doğrudan hastanın kendi tümör dokusundan elde edilen T hücrelerini kullanarak metastatik melanoma karşı savaş açan Lifileucel tedavisidir.

Bu çığır açan yaklaşım, her hastaya özel olarak hazırlanan ve kanserli dokudan ayrıştırılan lenfositler (TIL'ler) üzerine kuruludur. CAR T-hücre terapisi gibi diğer hücre bazlı tedavilerden farklı olarak, lifileucel, hastanın kanından değil, doğrudan tümörden elde edilen T hücrelerini kullanır. Bu, onkoloji alanında bir dönüm noktasıdır ve tedaviye dirençli metastatik melanomlu hastalar için yeni bir umut ışığı sunar.

89 Hastalık Çalışma ile Alınan Hzılandırılmış FDA Onayı

Lifileucelin güvenliği ve etkinliği, daha önce PD-1 bloke edici bir antikor ile ve eğer BRAF V600 mutasyonu pozitifse, bir BRAF inhibitörü ile (MEK inhibitörüyle veya olmadan) tedavi edilmiş, cerrahi ile çıkarılamayan veya metastatik melanomlu hastalarda, küresel, çok merkezli, çok kohortlu, açık etiketli, tek kollu bir denemede değerlendirildi.

Lifileucel tedavisi uygulanan 89 hastadan, tedavi için gerekli kalite standartlarını karşılamadıkları için iki hasta ve tedavinin diğer örneklerle benzerliği konusunda sorunlar olduğu için beş hasta çalışma dışı bırakıldı.

TIL Terapi Nasıl Uygulandı?

Tedaviye başlamadan önce, hastaların vücutlarında yeni T hücrelerinin yerleşip çoğalabilmesi için yer açmak amacıyla özel bir kemoterapi rejimi uygulandı. Bu işlem için ilk olarak iki gün boyunca her gün kilogram başına 60 mg siklofosfamid verildi ve bu ilaçla birlikte yan etkileri azaltmak için mesna adlı bir koruyucu ilaç kullanıldı. Ardından, beş gün boyunca her gün metre kare başına 25 mg fludarabin verilerek tedaviye devam edildi. Bu kemoterapi rejiminden sonra, hastalara tedavinin etkisini artırmak ve T hücrelerinin vücutta çoğalmasını desteklemek için, her 8 ila 12 saatte bir 600,000 IU/kg dozunda IL-2 (aldesleukin) enjekte edildi ve bu işlem altı doza kadar uygulandı. Hastalara verilen ortalama lifileucel dozu 21.1× 10^9 canlı hücreydi ve IL-2 tedavisi için uygulanan ortalama doz sayısı altıydı.

Sonuçlar

Bu çalışmada, lifileucel tedavisinin başarı ölçütleri olarak belirlenen ana faktörler, tedaviye verilen objektif yanıt oranı (ORR) ve yanıta verildiği sürenin uzunluğu (DoR) idi.

  • Lifileucel tedavisine verilen ilk yanıtın ortanca süresi 1.5 ay olarak belirlendi.
  • Tedavinin etkinliğini ölçmek için, önerilen 7.5 x 10^9 ile 72 x 10^9 canlı hücre arasındaki doz aralığında lifileucel alan 73 hastanın verileri kullanıldı. Bu hastalarda objektif yanıt oranı %31.5 olarak hesaplandı (Güven Aralığı %21.1 ile %43.4 arasında).
  • Yanıtın süresi konusunda ise, ortanca değere ulaşılamadı, yani bazı hastaların yanıt süresi en az 4.1 ay olarak kaydedildi ancak maksimum süre belirlenemedi.

Yan Etkiler

Reçete bilgileri, tedaviye bağlı yaşam kaybı, uzun süreli şiddetli sitopeni, şiddetli enfeksiyon, kardiyopulmoner ve böbrek bozukluğu için bir Kutu Uyarısı içermektedir. En sık görülen yan etkiler (≥%20) azalan sıklık sırasına göre titreme, ateş, yorgunluk, taşikardi, ishal, febril nötropeni, ödem, döküntü, hipotansiyon, alopesi, enfeksiyon, hipoksi ve dispne idi.

Önerilen lifileucel dozu, 7.5 x 10^9 ile 72 x 10^9 canlı hücre arasındadır.

CAR T-Hücre ve TIL Terapi Farkları Nelerdir?

Her ikisi de onkolojide canlı ilaç veya hücresel tedaviyi ifade eden CAR T-hücre ve TIL terapi farklarını aşağıda listeledik. CAR T-hücre şimdiye kadar sadece hematolojik (kan ve kemik iliği kaynaklı) kanserlerin tedavisi için FDA onayı almıştır.

CAR T Hücre ve TIL Terapi Farkları Nelerdir

  • TIL terapisi, doğrudan tümör dokusundan alınan ve çoğaltılan T hücrelerini kullanırken, CAR T terapisi, periferik kandan alınan T hücrelerini genetik olarak modifiye ederek kanserle ilişkili bir antijeni hedefleyen özel reseptörler (CAR) ifade etmelerini sağlar.
  • TIL terapisinde, tümör dokusundan elde edilen T hücreleri herhangi bir genetik mühendislik işlemine tabi tutulmadan kullanılırken, CAR T terapisinde T hücreleri genetik olarak kanser hedefine özgü bir CAR ifade edecek şekilde değiştirilir.
  • TIL terapisi genellikle melanoma gibi katı tümörler için önerilirken, CAR T terapisi daha çok B hücre kanserleri gibi hematolojik malignitelerde kullanılır.
  • TIL terapisinin damar içi uygulama süresi yaklaşık 33 gün iken, CAR T terapisi için bu süre yaklaşık 21-35 gün arasında değişmektedir.

Yorum

2011'de ipilimumabın melanomda onayıyla immünoterapiler, kanser tedavisinde bir milat oluşturmuş ve bu yenilikçi tedavi yöntemi pek çok kanser türünde kullanılmaya başlamıştır. Melanom tedavisinde yine öncü bir rol üstlenen lifileucelin FDA onayı, hücresel terapilerin sadece melanomda değil, geniş bir kanser yelpazesinde etkin tedavi alternatifleri arasına girmesine olanak tanıyor. Bu ilerleme, gelecekte kanserle mücadelede daha etkin yolların keşfedilmesine ve umut arayan hastalar için yeni kapılar açılmasına zemin hazırlıyor.