اكتشاف DNA خارج الصبغي العامل كعميل سري يفتح آفاق علاج السرطان

كان DNA خارج الصبغي (extra-chromosomal DNA= ecDNA) حتى وقت قريب أجزاء مهملة من DNA الخلايا، ولم نمتلك معرفة واضحة بوظائف هذه العناصر الصغيرة. ووجدت دراسة جديدة أن لـ ecDNA دوراً حاسماً جداً في اكتساب السرطانات مقاومة للأدوية وانتشارها بحسب اكتشافها.

خارج الكروموسومات كما يُسمى أيضاً DNA خارج الصبغي (ecDNA)، وهو قطع DNA تقع خارج الكروموسومات الموجودة داخل الخلايا. وبينما تحدد الكروموسومات البنية الطبيعية للخلية ووظيفتها، فإن ecDNA أجزاء DNA مخزنة خارجها. ويمكن أن يتكاثر أثناء الانقسام الخلوي ويحوي مادة جينية مختلفة خارج الكروموسومات. ولذلك قد يحمل جينات ورمية وتغيرات جينية أخرى مرتبطة بالسرطان، ويمنح الأورام مقاومة لأدوية السرطان.

اكتشاف قد يغير علاج السرطان

يُعتقد أن منع عمل قطع DNA هذه، التي قد توجد داخل النواة أو خارجها، قد يفتح اختراقاً في علاج بعض السرطانات العدوانية. وفي البحث موضوع مقالنا، والمنشور في Nature Genetics ، لوحظ أن ecDNA يستطيع فصل نفسه عن الكروموسوم وإظهار سلوك جيني قد يسبب السرطان بهذه الطريقة.

في الأعلى، تُظهر صورة المجهر الإلكتروني الماسح داخل نواة خلية سرطانية الكروموسومات الطبيعية بأسهم زرقاء وDNA الدائري خارج الصبغي بأسهم برتقالية. (المصدر: بول ميشيل، جامعة كاليفورنيا في سان دييغو)

أظهر الباحثون في السنوات الماضية أن فقدان بعض الجينات داخل الخلية لوظيفتها أو تنشيطها يسبب انقساماً غير منتظم وتشكل الورم. والجينات التي قد تسبب السرطان عندما تتغير وظيفتها الطبيعية تُسمى جيناً ورمياً بهذا الاسم.

أثناء عمل الخلايا الطبيعية، ينبغي أن تنشط جينات DNA بترتيب معين، وأن تكون الخلايا الجديدة الناتجة عن الانقسام وظيفية. لكن تنشيط الجينات الورمية أو زيادة عدد نسخها يخل بالعمل الطبيعي للخلية، فتبدأ الانقسام غير الطبيعي.

الجينات الورمية عنصر مهم في نشوء مقاومة العلاج

الجينات الورمية مهمة كسبب لمقاومة علاجات السرطان. فأثناء العلاج الدوائي، قد تحل محل بروتينات اختفت أو تعطلت داخل الخلية، وتتيح استمرار سلوكها المسبب للسرطان. ولذلك قد يساعد التخلص الكامل منها أو من آثارها على تطوير علاج أكثر فعالية ضد السرطان.

الجينات الورمية تختبئ داخل ecDNA

كشف الباحثون أن الجينات الورمية تتفادى أدوية السرطان، وتختفي داخل الخلية عند التفاعل مع الدواء وتختبئ في ecDNA. وقدرتها على العودة عند توقف علاج السرطان والتكيف مع كل ظرف تشير إلى أهمية فهم بنية ecDNA. ويؤكد الباحثون أن الخطوة التالية إزالة ecDNA من الخلية وتطوير أدوية لتعطيل وظيفة البروتين في بنيته.

قد تحل الجينات الورمية محل البروتينات المختفية أو المعطلة، فتتيح استمرار سلوك الخلية المسبب للسرطان. ولذلك قد يساعد تطوير أدوية لتعطيل وظيفة بروتين بنية ecDNA على إيجاد علاج أكثر فعالية.

دور DNA خارج الصبغي في السرطانات المبكرة البدء

كما نعرف، ينشأ السرطان من تراكم عيوب DNA. ولذلك فإن العمر أهم عامل خطر للسرطانكعامل رئيسي. ومع ذلك، فلماذا يصاب الأطفال بالسرطان أو ما الاختلافات في آليات نشوء السرطانات المبكرة البدء؟ يحمل ecDNA إجابات مهمة عن هذه الأسئلة.

ecDNA من البنى التي تساعد سرطانات الطفولة والسرطانات المبكرة البدء على التطور سريعاً. وهو جزء منفصل من DNA الخلايا السرطانية، لا يتضاعف وراثياً كالكروموسومات الطبيعية بل ينتقل بين الخلايا. وتتيح هذه الخاصية التكيف السريع واكتساب مقاومة العلاجات. ويبحث الطبيب وباحث السرطان الرائد بول ميشيل وفريقه دور ecDNA في سرطانات الطفولة والمبكرة البدء، وقد تساعد الدراسات في تطوير علاجات أكثر فعالية.

الإمساك بالعقل المدبر وراء تطور السرطان

تخضع الخلايا السرطانية لتغيرات تطورية سريعة.

تُظهر بيانات بول ميشيل وفريقه أن DNA خارج الصبغي ظاهرة تسبب تطور الخلايا السرطانية بسرعة واكتساب مقاومة العلاج. وقد تحل الجينات الورمية محل بروتينات تختفي أو تتعطل، وتبقي السلوك المسبب للسرطان. ويُظهر ذلك أن ما يوجد خارج الكروموسومات و يتكاثر بسرعة من ecDNA يقع في مركز تطور السرطان ويسبب مقاومة العلاج.

نوع فرعي من ecDNA يلفت الانتباه أيضاً: eccDNA

eccDNA (DNA الدائري خارج الصبغي) نوع فرعي من ecDNA، ويشير إلى DNA إضافي داخل الخلية يكون دائرياً في شكله. وقد يسبب، مثل ecDNA، تطور الخلايا السرطانية بسرعة ومقاومتها للعلاج.

يُستخدم المصطلحان لشرح التطور السريع للخلايا السرطانية ومقاومتها للعلاج، ولهما دور مهم في وراثة السرطان وعلاجه.

خلافاً لجزيئات ecDNA الكبيرة، فإن جزيئات eccDNA الصغيرة أكثر شيوعاً بكثير من حيث وجودها. وبدأ يتبين أن eccDNA ظاهرة أكثر تواتراً في الخلايا البشرية مما كان يُعتقد، وقد يؤدي مهام مهمة، بفضل تقدم تقنيات تسلسل DNA الذي أظهر ذلك. ومن الناحية النظرية، يمكن تعداد مهام eccDNA التالية:

• في السرطان: تشكل عدم التجانس الجيني وتطور الورم؛ وخصوصاً تضخيم الجينات الورمية والجينات المسببة لمقاومة الأدوية،
• التعبير عن RNA التنظيمي،
• العمل كإسفنجة جزيئية لعوامل النسخ،
• التواصل بين الخلايا،
• عملية الشيخوخة،
• تنشيط الجهاز المناعي الفطري

ليست eccDNA طويلة بما يكفي لتحوي جينات مرمزة للبروتين، لكنها كافية الطول لترميز RNA تنظيمي. microDNA(اسم DNA الدائري ضمن فئة eccDNA والمتألف من 100-1000 زوج قاعدي)، قد تعمل كـ إسفنجات جزيئية في وظيفتها (Molecular sponge، التقاط جزيء بواسطة آخر وحجزه وإلغاء آثاره على المستوى الجزيئي، وضبط التعبير الجيني بصورة غير مباشرة بالتقاط عوامل النسخ). وأظهر Kumar P. وزملاؤه وجود microDNA كـ DNA دائر في دم الإنسان. وثبات هذه الجزيئات الدائرية أكثر من DNA الخطي يشير، في الخزعات السائلة إلى إمكانية استخدامها كواسم حيوي. والنقطة الأساسية النجاح في تمييز DNA الدائري المنبعث من الخلايا السرطانية عن المنبعث من الطبيعية في وسط خال من الخلايا (البلازما أو المصل). ونقطة مهمة أخرى: إذا أخذت خلايا أخرى هذه الجزيئات الدقيقة إلى داخلها وعالجتها، فقد يُضاف مسار جديد للتواصل بين الخلايا.

الخلاصة

تُظهر الدراسة بوضوح أن DNA خارج الصبغي قد يحمل جينات ورمية مسببة للسرطان ويمنح الأورام مقاومة لأدويته. كما تبين أن الجينات الورمية قد تختفي من الخلية وتختبئ داخل ecDNA، وتعود عندما يصبح علاج السرطان غير فعال. وتفتح الدراسة آفاقاً جديدة لكون ecDNA هدفاً مهماً لعلاج السرطان مستقبلاً.