DNA extracromozomal, un agent secret — noi perspective pentru tratamentul cancerului

DNA extracromozomal (extra-chromosomal DNA = ecDNA) era până recent ignorat, fără cunoștințe clare despre rolul acestor fragmente mici. Un nou studiu arată că ecDNA are un rol crucial în rezistența cancerului la medicamente și în răspândire potrivit rezultatelor.

Extracromozomal descrie DNA (ecDNA) aflat în afara cromozomilor. Cromozomii determină structura și funcția normală a celulei, iar ecDNA reprezintă fragmente depozitate în afara lor. Se poate replica la diviziune și poate conține material genetic diferit. Poate astfel purta oncogene și alte modificări asociate cancerului, conferind tumorilor rezistență la medicamente.

Descoperire care poate schimba tratamentul

Blocarea acestor fragmente, aflate în interiorul sau exteriorul nucleului, ar putea revoluționa tratarea unor cancere agresive. Studiul discutat, publicat în Nature Genetics, a observat desprinderea ecDNA de cromozom și comportamente genice capabile să provoace cancer ale acestor structuri.

În imaginea de microscopie electronică de scanare a nucleului unei celule canceroase, cromozomii normali sunt marcați cu săgeți albastre și DNA extracromozomal circular cu portocaliu. (Sursa: Paul Mischel, UC San Diego)

Anterior s-a arătat că pierderea sau activarea funcției unor gene poate provoca diviziune neregulată și tumori. Genele care pot produce cancer când funcția lor se schimbă sunt numite oncogene în acest context.

În funcționarea normală, genele DNA se activează într-o anumită ordine, iar noile celule trebuie să fie funcționale. Activarea oncogenelor sau creșterea numărului copiilor dereglează procesul și produce diviziune anormală.

Oncogenele, actori importanți ai rezistenței

Sunt o cauză importantă a rezistenței: în timpul tratamentului pot înlocui proteinele pierdute sau inactivate și menține comportamentul canceros. Eliminarea completă ori blocarea efectelor lor poate ajuta terapiile mai eficiente.

Oncogenele se ascund în ecDNA

Cercetătorii au arătat că oncogenele evită medicamentele, dispar din celulă la contact și se ascund în ecDNA. Reapariția după oprirea tratamentului și adaptabilitatea arată importanța structurii ecDNA. Următorul pas este eliminarea ecDNA din celulă și dezvoltarea medicamentelor care perturbă funcția proteinei din structură.

Oncogenele pot înlocui proteinele pierdute sau inactivate, menținând comportamentul canceros. Medicamentele care perturbă funcția proteinei din ecDNA ar putea astfel îmbunătăți tratamentul.

Rolul ecDNA în cancerul cu debut precoce

Cancerul rezultă din acumularea defectelor DNA; de aceea, vârsta este principalul factor de risc. Atunci, de ce fac copiii cancer sau ce diferă în mecanismele cancerelor cu debut precoce? ecDNA oferă răspunsuri importante.

ecDNA contribuie la evoluția rapidă a cancerelor pediatrice și precoce. Este separat de DNA celular, nu se replică ereditar ca un cromozom normal și circulă între celule, permițând adaptare și rezistență rapide. Paul Mischel, medic și cercetător de referință, și echipa sa studiază rolul în aceste cancere; rezultatele pot sprijini terapii mai eficiente.

Prinderea creierului din spatele evoluției cancerului

Celulele canceroase evoluează rapid.

Datele echipei Mischel arată că DNA extracromozomal favorizează evoluția și rezistența rapidă. Oncogenele pot înlocui proteinele pierdute sau inactive și menține comportamentul canceros. Astfel, ecDNA, aflat în afara cromozomilor și care se multiplică rapid, se află în centrul evoluției cancerului și rezistenței.

Și un subtip atrage atenția: eccDNA

eccDNA (extra-chromosomal circular DNA) este un subtip ecDNA și desemnează DNA suplimentar în formă circulară în celule. Ca ecDNA, poate favoriza evoluția rapidă și rezistența la tratament.

Ambii termeni explică evoluția și rezistența rapidă și au rol important în genetica și terapia cancerului.

Spre deosebire de ecDNA mari, eccDNA mici sunt mult mai frecvente în celule. Frecvența mai mare decât se credea și rolurile importante ale eccDNA umane încep să fie evidențiate prin progresele secvențierii DNA. Teoretic, rolurile eccDNA includ:

• În cancer: heterogenitate genetică și evoluție tumorală, mai ales amplificarea oncogenelor și genelor de rezistență,
• Expresia RNA reglatoare,
• Bureți moleculari pentru factorii de transcripție,
• Comunicare intercelulară,
• Îmbătrânire,
• Activarea imunității înnăscute

eccDNA nu sunt suficient de lungi pentru gene care codifică proteine, dar sunt destul pentru codificarea RNA reglatoare. microDNA(DNA circular din clasa eccDNA, cu 100-1000 de perechi de baze) pot acționa ca bureți moleculari (Molecular sponge: capturarea și blocarea unei molecule de alta, anulând efectele; capturarea factorilor de transcripție reglează indirect expresia genelor). Kumar P. și colegii au găsit microDNA circulant în sângele uman. Stabilitatea mai mare a DNA circular față de cel liniar sugerează potențial ca biomarker în biopsii lichide. Esențial este să distingem DNA circular tumoral de cel al celulelor normale în mediul acelular, plasmă sau ser. Dacă alte celule preiau și procesează aceste microDNA, se poate adăuga o nouă cale de comunicare intercelulară.

Concluzie

Studiul arată că DNA extracromozomal poate purta oncogene și conferi rezistență tumorilor. Oncogenele pot dispărea din celulă, se pot ascunde în ecDNA și reapărea când tratamentul devine ineficient. Se deschid perspective pentru ecDNA ca țintă oncologică viitoare.