Extrachromosomale DNA als Geheimagent: neue Perspektiven für die Krebstherapie

Extrachromosomale DNA (extra-chromosomal DNA = ecDNA) bestand bis vor Kurzem aus weitgehend übersehenen DNA-Teilchen in Zellen. Welche Aufgaben diese kleinen Elemente haben, war unklar. Eine neue Studie zeigte: ecDNA spielt eine entscheidende Rolle dabei, dass Krebserkrankungen resistent gegen Medikamente werden und sich ausbreiten.

Extrachromosomal bedeutet außerhalb der Chromosomen. Extrachromosomale DNA (ecDNA) umfasst DNA-Teilchen in der Zelle, die außerhalb der Chromosomen liegen. Während Chromosomen den natürlichen Aufbau und die Funktion der Zelle bestimmen, ist ecDNA außerhalb von ihnen gespeicherte DNA. Sie kann bei der Zellteilung vervielfältigt werden und anderes genetisches Material enthalten. Deshalb kann ecDNA Onkogene und andere krebsbezogene genetische Veränderungen tragen und Tumoren gegen Krebsmedikamente resistent machen.

Eine Entdeckung mit dem Potenzial, die Krebstherapie zu verändern

Die Funktion dieser DNA-Teilchen, die innerhalb oder außerhalb des Zellkerns vorkommen können, zu hemmen könnte bei aggressiven Krebsarten einen Durchbruch ermöglichen. In der hier besprochenen, in Nature Genetics veröffentlichten Untersuchung wurde beobachtet, dass sich ecDNA vom Chromosom lösen und potenziell krebsauslösendes Genverhalten zeigen kann.

Die obige rasterelektronenmikroskopische Aufnahme aus dem Kern einer Krebszelle zeigt normale Chromosomen mit blauen und ringförmige extrachromosomale DNA mit orangefarbenen Pfeilen. Quelle: Paul Mischel, UC San Diego.

In früheren Jahren zeigten Forschende, dass bestimmte Gene ihre Funktion verlieren oder aktiviert werden und dadurch eine unkontrollierte Zellteilung mit Tumorbildung auslösen. Gene, die nach einer Veränderung ihrer normalen Funktion Krebs verursachen können, heißen Onkogene und gelten als krebsfördernde Gene.

Für die normale Zellfunktion müssen DNA-Gene in einer bestimmten Reihenfolge aktiviert werden, damit die durch Teilung entstehenden Zellen funktionsfähig sind. Werden Onkogene aktiviert oder nimmt ihre Kopienzahl zu, wird die normale Zellfunktion gestört, und die Zellen beginnen sich unkontrolliert zu teilen.

Onkogene als wichtige Akteure bei der Entstehung von Therapieresistenz

Onkogene sind als Ursache einer Resistenz gegen Krebstherapien bedeutsam. Während einer medikamentösen Behandlung können sie Proteine ersetzen, die innerhalb der Zelle verschwunden oder unwirksam geworden sind, und so das krebsfördernde Verhalten aufrechterhalten. Onkogene vollständig aus der Zelle zu entfernen oder ihre Wirkung zu beseitigen könnte deshalb wirksamere Krebstherapien ermöglichen.

Onkogene verstecken sich in ecDNA

Die Forschenden zeigten, dass Onkogene Krebsmedikamenten entgehen, bei deren Einwirkung innerhalb der Zelle verschwinden und sich in ecDNA verstecken können. Setzt die Krebstherapie aus, können sie wieder auftauchen und sich an unterschiedliche Bedingungen anpassen. Deshalb ist das Verständnis der ecDNA-Struktur entscheidend. Als nächsten Schritt nennen die Forschenden die Entfernung von ecDNA aus der Zelle und die Entwicklung von Medikamenten, die die Funktion des darin enthaltenen Proteins stören.

Indem Onkogene verschwundene oder unwirksam gewordene Proteine ersetzen, können sie das krebsfördernde Verhalten der Zelle aufrechterhalten. Medikamente, die die Proteinfunktion innerhalb der ecDNA stören, könnten deshalb zu einer wirksameren Krebsbehandlung beitragen.

Die Rolle extrachromosomaler DNA bei früh auftretenden Krebserkrankungen

Krebs entsteht bekanntlich durch die Ansammlung von Fehlern in der DNA. Deshalb gilt: Das Alter ist der wichtigste Krebsrisikofaktor. Warum erkranken dann Kinder an Krebs und worin unterscheiden sich die Entstehungsmechanismen früh auftretender Krebserkrankungen? ecDNA bietet wichtige Antworten auf diese Fragen.

ecDNA gehört zu den Strukturen, die eine schnelle Evolution von Krebserkrankungen im Kindesalter und anderen früh auftretenden Tumoren ermöglichen. Sie ist ein von der DNA der Krebszellen getrennter Bestandteil, der nicht wie normale Chromosomen durch Vererbung repliziert wird und zwischen Zellen zirkuliert. Das ermöglicht Krebszellen eine schnelle Anpassung und die Entwicklung von Therapieresistenz. Der Arzt und führende Krebsforscher Paul Mischel untersucht mit seinem Team die Rolle von ecDNA bei diesen Erkrankungen. Die Arbeiten könnten helfen, wirksamere Behandlungen zu entwickeln.

Den Drahtzieher hinter der Krebsevolution aufspüren

Krebszellen durchlaufen schnelle evolutionäre Veränderungen.

Die Entdeckungen von Paul Mischel und seinem Team zeigen extrachromosomale DNA als ein Phänomen, durch das sich Krebszellen rasch weiterentwickeln und resistent werden. Onkogene können verschwundene oder unwirksame Proteine ersetzen und das krebsfördernde Verhalten der Zelle fortsetzen. Damit steht die außerhalb der Chromosomen liegende, rasch vervielfältigte ecDNA im Zentrum der Krebsevolution und der Entstehung von Therapieresistenz.

Auch ein Untertyp der ecDNA weckt Aufmerksamkeit: eccDNA

eccDNA (extra-chromosomal circular DNA) ist ein Untertyp der ecDNA und bezeichnet zusätzliche DNA, die in der Zelle ringförmig vorliegt. Wie ecDNA kann eccDNA eine schnelle Evolution von Krebszellen und ihre Resistenz gegen Behandlungen ermöglichen.

Beide Begriffe werden verwendet, um die schnelle Evolution und Therapieresistenz von Krebszellen zu erklären. Sie spielen in der Krebsgenetik und -behandlung eine wichtige Rolle.

Im Gegensatz zu großen ecDNA-Elementen sind kleine eccDNA-Elemente wesentlich häufiger. Dass eccDNA in menschlichen Zellen häufiger vorkommt als angenommen und wichtige Aufgaben haben könnte, wurde durch Fortschritte bei der DNA-Sequenzierung zunehmend deutlich. Theoretisch gehören zu ihren Aufgaben:

• Bei Krebs: Entstehung genetischer Heterogenität und Tumorevolution, insbesondere die Amplifikation von Onkogenen und Genen für Medikamentenresistenz,
• Expression regulatorischer RNA,
• Funktion als molekularer Schwamm für Transkriptionsfaktoren,
• Kommunikation zwischen Zellen,
• Alterungsprozesse,
• Aktivierung der angeborenen Immunabwehr.

eccDNA ist nicht lang genug, um proteincodierende Gene zu enthalten, reicht aber für die Codierung regulatorischer RNA aus. microDNA bezeichnet ringförmige DNA aus 100-1000 Basenpaaren innerhalb der eccDNA-Klasse. Sie kann als molekularer Schwamm wirken: Auf molekularer Ebene fängt ein Molekül ein anderes ein und schließt es ein, wodurch dessen Wirkung entfällt. Werden Transkriptionsfaktoren eingefangen, lässt sich die Genexpression indirekt steuern. Kumar P. und Kollegen wiesen microDNA als zirkulierende DNA im menschlichen Blut nach. Dass ringförmige DNA stabiler als lineare DNA ist, deutet auf ein Potenzial als Biomarker in Liquid Biopsies hin. Entscheidend ist, in zellfreier Umgebung wie Plasma oder Serum ringförmige DNA aus Krebszellen von der aus normalen Zellen zu unterscheiden. Ein weiterer wichtiger Punkt: Falls andere Zellen diese microDNA aufnehmen und verarbeiten, könnte damit ein zusätzlicher Kommunikationsweg zwischen Zellen entdeckt werden.

Fazit

Diese Studie zeigt, dass extrachromosomale DNA krebsauslösende Onkogene tragen und Tumoren gegen Krebsmedikamente resistent machen kann. Onkogene können innerhalb der Zelle verschwinden, sich in ecDNA verstecken und erneut auftreten, wenn die Krebstherapie unwirksam wird. Die Ergebnisse eröffnen außerdem neue Perspektiven für ecDNA als wichtiges Ziel künftiger Krebstherapien.