کشف DNA خارج‌کروموزومی با عملکردی مانند مأمور مخفی، افق‌های تازه‌ای در درمان سرطان گشود
در این مقاله
DNA خارج‌کروموزومی (extra-chromosomal DNA= ecDNA) تا همین اواخر از قطعات نادیده‌گرفته‌شده DNA سلول‌ها بود و به‌روشنی نمی‌دانستیم این اجزای کوچک چه کاری انجام می‌دهند. مطالعه تازه‌ای دریافت که ecDNA در مقاوم شدن سرطان‌ها به داروها و گسترش آن‌ها نقشی بسیار حیاتی دارد.
خارج‌کروموزومی نام دیگر DNA اضافی کروموزومی (ecDNA) است؛ قطعات DNA که درون سلول اما خارج از کروموزوم‌ها قرار دارند. در حالی که کروموزوم‌ها ساختار و عملکرد طبیعی سلول را تعیین می‌کنند، ecDNA قطعات DNA ذخیره‌شده خارج از کروموزوم‌هاست. ecDNA می‌تواند هنگام تقسیم سلول تکثیر شود و ماده ژنتیکی متفاوتی در خارج از کروموزوم‌ها داشته باشد. بنابراین، ecDNA می‌تواند حامل انکوژن‌های سرطان‌زا و دیگر تغییرات ژنتیکی مرتبط با سرطان باشد و باعث مقاومت تومورها به داروهای سرطان شود.
کشفی که ممکن است درمان سرطان را تغییر دهد
تصور می‌شود مهار عملکرد این قطعات DNA که ممکن است درون یا بیرون هسته باشند، بتواند در درمان برخی سرطان‌های تهاجمی تحول ایجاد کند. در پژوهش موضوع این نوشته که در Nature Genetics منتشر شد، مشاهده شد که ecDNA با جدا شدن از کروموزوم می‌تواند رفتار ژنی بالقوه سرطان‌زا نشان دهد.
در تصویر بالای میکروسکوپ الکترونی روبشی از داخل هسته یک سلول سرطانی، کروموزوم‌های طبیعی با پیکان‌های آبی و DNA حلقوی خارج‌کروموزومی با پیکان‌های نارنجی نشان داده شده‌اند. منبع: Paul Mischel، UC San Diego)
در سال‌های گذشته پژوهشگران نشان داده بودند که برخی ژن‌های سلولی با ازدست‌دادن عملکرد یا فعال شدن، باعث تقسیم نامنظم سلول و ایجاد تومور می‌شوند. به ژن‌هایی که با تغییر عملکرد طبیعی می‌توانند سرطان ایجاد کنند، انکوژن گفته می‌شود.
هنگام عملکرد طبیعی سلول، ژن‌های DNA باید با ترتیب مشخصی فعال شوند و سلول‌های تازه حاصل از تقسیم باید کارکرد مناسب داشته باشند. اما با فعال شدن انکوژن‌ها یا افزایش تعداد نسخه‌هایشان، عملکرد طبیعی سلول مختل می‌شود و سلول‌ها به‌طور غیرطبیعی تقسیم می‌شوند.
انکوژن‌ها، عاملی مهم در پیدایش مقاومت به درمان
انکوژن‌ها به‌عنوان یکی از علل مقاومت به درمان‌های سرطان اهمیت دارند. هنگام درمان دارویی، انکوژن‌ها می‌توانند جای پروتئین‌هایی را بگیرند که در سلول ناپدید یا غیرفعال شده‌اند و باعث تداوم رفتار سرطان‌زای سلول شوند. از این رو، حذف کامل انکوژن‌ها از سلول یا از بین بردن اثر آن‌ها ممکن است به ایجاد درمان مؤثرتری علیه سرطان کمک کند.
برای درک بهتر موضوع، ژن‌های مرتبط با سرطان را به‌اختصار فهرست کنیم:
انکوژن‌ها در ecDNA پنهان می‌شوند
پژوهشگران نشان دادند انکوژن‌ها از داروهای سرطان می‌گریزند، هنگام برخورد با دارو در سلول ناپدید می‌شوند و در ecDNA پنهان می‌شوند. توانایی ظهور دوباره انکوژن‌ها در صورت ادامه نیافتن درمان سرطان و سازگاری آن‌ها با هر شرایطی، نشان می‌دهد درک ساختار ecDNA بسیار مهم است. پژوهشگران تأکید می‌کنند گام بعدی حذف ecDNA از سلول و توسعه داروهایی برای مختل کردن عملکرد پروتئین موجود در ساختار آن است.
انکوژن‌ها می‌توانند با جایگزین شدن به‌جای پروتئین‌های ناپدیدشده یا غیرفعال سلول، رفتار سرطان‌زای آن را ادامه دهند. بنابراین، توسعه داروهایی که عملکرد پروتئین ساختار ecDNA را مختل کنند، ممکن است به ایجاد درمان مؤثرتری علیه سرطان کمک کند.
نقش DNA خارج‌کروموزومی در سرطان‌های زودآغاز
همان‌طور که می‌دانیم، سرطان نتیجه انباشته شدن نقص‌ها در DNA است. از این رو، سن مهم‌ترین عامل خطر سرطان است. پس با این وجود، چرا کودکان سرطان می‌گیرند یا تفاوت سازوکار شکل‌گیری سرطان‌های زودآغاز چیست؟ ecDNA پاسخ‌های مهمی برای این پرسش‌ها در خود دارد.
ecDNA از ساختارهایی است که به تکامل سریع سرطان‌های کودکی و زودآغاز کمک می‌کند. ecDNA بخشی جدا از DNA سلول سرطانی است که مانند کروموزوم‌های طبیعی از راه وراثت تکثیر نمی‌شود و میان سلول‌ها گردش می‌کند. این ویژگی ecDNA به سلول‌های سرطانی اجازه می‌دهد سریع سازگار شوند و به درمان مقاومت پیدا کنند. پل میشل، پزشک و پژوهشگر پیشگام سرطان در این زمینه، و گروهش نقش ecDNA در سرطان‌های کودکی و زودآغاز را بررسی می‌کنند و این پژوهش‌ها ممکن است به توسعه درمان‌های مؤثرتر کمک کند.
به دام انداختن مغز متفکر تکامل سرطان
سلول‌های سرطانی دستخوش تغییرات تکاملی سریع می‌شوند.
داده‌هایی که پل میشل و همکارانش کشف کرده‌اند نشان می‌دهد DNA خارج‌کروموزومی پدیده‌ای است که موجب تکامل سریع سلول‌های سرطانی و مقاومت آن‌ها به درمان می‌شود. انکوژن‌ها می‌توانند با جایگزین شدن به‌جای پروتئین‌های ناپدیدشده یا غیرفعال سلول، رفتار سرطان‌زای آن را ادامه دهند. این موضوع نشان می‌دهد ecDNA که خارج از کروموزوم‌ها قرار دارد و به‌سرعت تکثیر می‌شود ، در مرکز تکامل سرطان قرار دارد و موجب مقاومت به درمان می‌شود.
زیرنوعی از ecDNA نیز توجه‌ها را جلب کرده است: eccDNA
eccDNA (extra-chromosomal circular DNA) زیرنوعی از ecDNA است و به DNA اضافی درون سلول با شکل حلقوی گفته می‌شود. eccDNA مانند ecDNA می‌تواند باعث تکامل سریع سلول‌های سرطانی و مقاومت آن‌ها به درمان شود.
هر دو اصطلاح برای توضیح تکامل سریع سلول‌های سرطانی و مقاومت آن‌ها به درمان به کار می‌روند و در ژنتیک و درمان سرطان نقش مهمی دارند.
برخلاف ecDNAهای بزرگ، eccDNAهای کوچک بسیار رایج‌تر هستند. اینکه eccDNA در سلول‌های انسانی پدیده‌ای بسیار شایع‌تر از تصور قبلی است و ممکن است وظایف مهمی داشته باشد، با پیشرفت روش‌های توالی‌یابی DNA آشکار شده است. از نظر نظری، از وظایف eccDNA می‌توان این موارد را نام برد:
- در سرطان، ایجاد ناهمگونی ژنتیکی و تکامل تومور؛ به‌ویژه افزایش تعداد نسخه‌های انکوژن‌ها و ژن‌های موجب مقاومت دارویی،
- بیان RNAهای تنظیمی،
- عملکرد به‌عنوان اسفنج مولکولی برای عوامل رونویسی،
- ارتباط بین‌سلولی،
- فرایند پیری،
- فعال کردن دستگاه ایمنی ذاتی
نقش‌های DNA حلقوی خارج‌کروموزومی در سرطان‌زایی، یعنی فرایند شکل‌گیری سرطان. پژوهش‌های متعدد اخیر، اهمیت روزافزون DNA حلقوی خارج‌کروموزومی را از نظر ویژگی‌های انکوژنیک و ظرفیت تنظیمی در پژوهش و درمان سرطان نشان داده‌اند.
eccDNA به‌اندازه‌ای بلند نیست که ژن‌های کدکننده پروتئین را در خود داشته باشد، اما برای کد کردن RNAهای تنظیمی طول کافی دارد. microDNA، نام DNA حلقوی متشکل از 100-1000 جفت‌باز در رده eccDNA، می‌تواند به‌عنوان اسفنج مولکولی عمل کند؛ Molecular sponge یعنی به دام افتادن و محبوس شدن یک مولکول توسط مولکول دیگر در سطح مولکولی و از بین رفتن اثر آن، و کنترل غیرمستقیم بیان ژن با به دام انداختن عوامل رونویسی. کومار پی. و همکاران نشان دادند microDNA به‌صورت DNA در گردش در خون انسان وجود دارد. پایدارتر بودن این DNAهای حلقوی در مقایسه با DNA خطی، نشان‌دهنده ظرفیت آن‌ها برای استفاده به‌عنوان نشانگر زیستی در بیوپسی‌های مایع است. نکته کلیدی، توانایی تشخیص DNA حلقوی آزادشده از سلول‌های سرطانی از انواع آزادشده از سلول‌های طبیعی، در محیط بدون سلول، یعنی پلاسما یا سرم، است. نکته مهم دیگر اینکه اگر این microDNAها به درون سلول‌های دیگر وارد و پردازش شوند، ممکن است مسیر تازه‌ای به مسیرهای ارتباط بین‌سلولی افزوده شود.
نتیجه‌گیری
در نتیجه، این مطالعه به‌روشنی نشان می‌دهد DNA خارج‌کروموزومی می‌تواند حامل انکوژن‌های سرطان‌زا باشد و به تومورها مقاومت به داروهای سرطان بدهد. همچنین توضیح می‌دهد انکوژن‌ها می‌توانند در سلول ناپدید شوند، در ecDNA پنهان شوند و هنگامی که درمان سرطان بی‌اثر می‌شود دوباره ظاهر شوند. این مطالعه افق‌های تازه‌ای نیز درباره ecDNA به‌عنوان هدف مهم درمان سرطان در آینده می‌گشاید.
منابع
2. Yan, Y., Guo, G., Huang, J. et al. Current understanding of extrachromosomal circular DNA in cancer pathogenesis and therapeutic resistance. J Hematol Oncol 13, 124 (2020). https://doi.org/10.1186/s13045-020-00960-9
3. Koche, R.P., Rodriguez-Fos, E., Helmsauer, K. et al. Extrachromosomal circular DNA drives oncogenic genome remodeling in neuroblastoma. Nature Genetics, 16 December 2019.
4. Paulsen T, Kumar P, Koseoglu MM, Dutta A. Discoveries of Extrachromosomal Circles of DNA in Normal and Tumor Cells. Trends Genet. 2018.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.