Открытие внехромосомной ДНК, действующей как тайный агент, открывает новые перспективы лечения рака

Фрагменты внехромосомной ДНК (extra-chromosomal DNA = ecDNA) до недавнего времени оставались без внимания, и у нас не было четкого представления о назначении этих крошечных элементов. Новое исследование показало, что ecDNA играет чрезвычайно важную роль в приобретении опухолями лекарственной устойчивости и их распространении.

Внехромосомная ДНК (ecDNA), также называемая экстрахромосомной, представляет собой фрагменты ДНК внутри клеток, находящиеся вне хромосом. Хромосомы определяют естественную структуру и функции клетки, тогда как ecDNA — это фрагменты ДНК, хранящиеся вне хромосом. ecDNA может размножаться при делении клетки и содержать иной генетический материал за пределами хромосом. Поэтому ecDNA может переносить онкогены, способные вызывать рак, и другие связанные с раком генетические изменения, а также обеспечивать приобретение опухолями устойчивости к противоопухолевым препаратам.

Открытие, способное изменить лечение рака

Предполагается, что блокирование работы этих фрагментов ДНК, находящихся внутри или вне ядра, может стать прорывом в лечении некоторых агрессивных видов рака. В исследовании, о котором идет речь в этой статье и которое опубликовано в журнале Nature Genetics, наблюдали, что ecDNA, отделяясь от хромосомы, может проявлять поведение генов, способное приводить к раку.

На приведенном выше изображении ядра раковой клетки, полученном при сканирующей электронной микроскопии, обычные хромосомы обозначены синими стрелками, а кольцевая внехромосомная ДНК — оранжевыми. (Источник: Paul Mischel, UC San Diego)

В предыдущие годы исследователи показали, что потеря функции или активация некоторых генов внутри клетки вызывает неупорядоченное деление клетки и образование опухоли. Эти гены, способные вызывать рак при изменении своей нормальной функции, называют онкогенами.

При нормальной работе клеток гены в ДНК должны активироваться в определенной последовательности, а новые клетки, образующиеся после деления, должны быть функциональными. Однако активация онкогенов или увеличение числа их копий нарушает нормальную работу клетки, и клетки начинают аномально делиться.

Онкогены как важный участник развития устойчивости к лечению

Онкогены важны как одна из причин формирования устойчивости к противоопухолевому лечению. Во время лекарственной терапии онкогены могут заменять белки, исчезнувшие из клетки или ставшие неактивными, и поддерживать ее поведение, вызывающее рак. Поэтому полное удаление онкогенов из клетки или устранение их действия может способствовать созданию более эффективного лечения рака.

Онкогены прячутся внутри ecDNA

Исследователи установили, что онкогены избегают противоопухолевых препаратов: при взаимодействии с лекарством они исчезают внутри клетки и прячутся в ecDNA. Возможность повторного появления онкогенов после прекращения противоопухолевой терапии и их способность адаптироваться к любым условиям показывают, насколько важно понять структуру ecDNA. Исследователи подчеркивают, что следующий шаг — удаление ecDNA из клетки и разработка препаратов, нарушающих функцию белка в ее структуре.

Онкогены могут заменять исчезнувшие из клетки или ставшие неактивными белки, поддерживая поведение клетки, вызывающее рак. Поэтому разработка препаратов, нарушающих функцию белка в структуре ecDNA, может способствовать созданию более эффективного лечения рака.

Роль внехромосомной ДНК при раке с ранним началом

Как известно, рак связан с накоплением дефектов в ДНК. Поэтому возраст — важнейший фактор риска рака. Но если это так, почему дети заболевают раком или чем различаются механизмы возникновения рака с ранним началом? ecDNA содержит важные ответы на эти вопросы.

ecDNA относится к структурам, помогающим детским опухолям и опухолям с ранним началом быстро эволюционировать. ecDNA — отдельный от ДНК раковых клеток фрагмент, который циркулирует между клетками и не реплицируется наследственным путем, как обычные хромосомы. Это свойство ecDNA позволяет раковым клеткам быстро адаптироваться и приобретать устойчивость к лечению. Пионер исследований рака в этой области, врач Пол Мишел и его команда изучают роль ecDNA при детском раке и раке с ранним началом. Эти исследования могут помочь разработать более эффективные методы лечения.

Поймать организатора эволюции рака

Раковые клетки претерпевают быстрые эволюционные изменения.

Данные, полученные Полом Мишелом и его командой, показывают, что внехромосомная ДНК — явление, вызывающее быструю эволюцию раковых клеток и приобретение устойчивости к лечению. Онкогены могут заменять белки, исчезнувшие из клетки или ставшие неактивными, и поддерживать ее поведение, вызывающее рак. Это показывает, что находящаяся вне хромосом и быстро размножающаяся ecDNA занимает центральное место в эволюции рака и приводит к развитию устойчивости к лечению.

Внимание привлекает и подтип ecDNA — eccDNA

eccDNA (extra-chromosomal circular DNA) — подтип ecDNA, обозначающий дополнительные фрагменты ДНК внутри клетки, имеющие кольцевую форму. Как и ecDNA, eccDNA может вызывать быструю эволюцию раковых клеток и их устойчивость к лечению.

Оба термина используются для объяснения быстрой эволюции раковых клеток и устойчивости к лечению и играют важную роль в генетике и терапии рака.

В отличие от крупных ecDNA, малые eccDNA встречаются гораздо чаще. То, что eccDNA в человеческих клетках встречаются чаще, чем считалось, и могут выполнять важные функции, стало выявляться благодаря развитию методов секвенирования ДНК. Теоретически среди функций eccDNA можно назвать следующие:

• При раке — формирование генетической гетерогенности и эволюция опухоли, особенно амплификация онкогенов и генов, вызывающих лекарственную устойчивость;
• Экспрессия регуляторных РНК;
• Функция молекулярной губки для транскрипционных факторов;
• Межклеточная коммуникация;
• Процесс старения;
• Активация врожденного иммунитета

eccDNA недостаточно длинны, чтобы содержать гены, кодирующие белки, но их длины достаточно для кодирования регуляторных РНК. microDNA(так называют кольцевую ДНК класса eccDNA длиной 100-1000 пар оснований) могут выполнять роль молекулярных губок. Молекулярная губка (Molecular sponge) — захват одной молекулы другой на молекулярном уровне, ее удержание и устранение ее эффектов; захват транскрипционных факторов позволяет косвенно контролировать экспрессию генов. Кумар П. и коллеги показали, что микроДНК присутствуют в крови человека в виде циркулирующей ДНК. Большая стабильность этих кольцевых ДНК по сравнению с линейными ДНК указывает на возможность их использования при жидкой биопсии в качестве биомаркеров. Ключевая задача здесь — научиться отличать кольцевые ДНК, выделяемые раковыми клетками, от ДНК, выделяемых нормальными клетками, в бесклеточной среде (плазме или сыворотке). Еще один важный момент: если эти микроДНК поглощаются и перерабатываются другими клетками, к путям межклеточной коммуникации может добавиться новый.

Заключение

Таким образом, это исследование ясно показывает, что внехромосомная ДНК может переносить онкогены, способные вызывать рак, и обеспечивать опухолям устойчивость к противоопухолевым препаратам. Кроме того, оно показывает, что онкогены могут исчезать из клетки и прятаться внутри ecDNA, а затем появляться вновь, когда противоопухолевое лечение становится неэффективным. Исследование также открывает новые перспективы: в будущем ecDNA может стать важной мишенью лечения рака.