Жидкостная биопсия может ответить на один из важнейших вопросов лечения рака

Жидкостная биопсия — биотехнология, позволяющая в жидкостях организма выявлять ДНК раковых клеток. Чаще всего для этой цели используют кровь.

Жидкостная биопсия с каждым днем приобретает все более важную роль в принятии решений о лечении в онкологии. В настоящее время метод располагает достаточными доказательствами и клинической обоснованностью для определения пригодности таргетных препаратов путем выявления молекулярных мишеней у пациентов с уже диагностированным распространенным раком — составления генетической карты опухоли и обнаружения связанных с раком мутаций для обоснования лечебных решений.

Однако до настоящего времени измерение циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) для ранней диагностики или выявления пациентов с высоким риском рецидива после операции не получило одобрения FDA — Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США.

Жидкостная биопсия имеет большой потенциал для выявления остаточной болезни и оценки риска рецидива после основных методов лечения, таких как операция и лучевая терапия, при ранних и местно-распространенных солидных опухолях.

Несколько исследований разных типов опухолей, представленных на конгрессе ASCO 2022, показывают, что обнаружение циркулирующей опухолевой ДНК после основного лечения позволяет с высокой вероятностью предсказать последующий рецидив.

Эти исследования могут помочь онкологам использовать циркулирующую опухолевую ДНК для более обоснованных решений о подходах к адаптированной к риску адъювантной — профилактической терапии после основного лечения — в качестве биомаркера при выборе лечения.

Выявление циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) посредством простого взятия крови обладает огромным потенциалом для наблюдения за наличием и объемом рака. Интерес к использованию ctDNA как онкологического биомаркера растет в клинической практике и исследованиях. Развитие этой области побудило FDA — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США — выпустить руководство о применении тестирования ctDNA при разработке препаратов для ранних стадий солидных опухолей.

В руководстве описаны 3 потенциальных применения ctDNA при принятии решений о лечении:

1. Отбор пациентов для таргетной противоопухолевой терапии на основании молекулярных изменений;
2. Наблюдение за ответом опухоли на молекулярном уровне через минимальную остаточную болезнь для определения риска рецидива;
3. Раннее прогнозирование отдаленных исходов заболевания и соответствующее наблюдение за пациентом.

На ежегодном конгрессе ASCO 2022 были представлены несколько исследований плоскоклеточного рака головы и шеи (тезисы 6017), немелкоклеточном раке легкого (тезисы 8534), раке молочной железы (тезисы 103), саркомы мягких тканей — тезисы 11547 — и рака полости рта — тезисы 6006. Эти работы сосредоточились на использовании жидкостной биопсии для выявления остаточной болезни после основного лечения при разных типах опухолей.

Отрицательный результат ctDNA не означает, что вы излечились, но положительный результат ctDNA означает, что вы не излечились.

В совокупности результаты показывают высокую прогностическую силу выявления ctDNA в отношении прогрессирования после лечения с целью излечения — зачастую за месяцы до того, как рецидив становится очевидным клинически или на изображениях.

Исследования в поддержку лечения с учетом риска

В частности, две работы продемонстрировали прогностический потенциал ctDNA — способность предсказывать течение заболевания.

В первой работе доктор Susanne Flach из Мюнхенского университета и ее коллеги провели одноцентровое проспективное когортное исследование LIONESS у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи стадий I-IVB.

Они изучали, может ли обнаружение ctDNA после операции служить биомаркером остаточной опухоли и позволять выявлять ранний молекулярный рецидив до клинически подтвержденного возвращения болезни — тезисы 6017.

Данные 46 пациентов, наблюдавшихся с помощью последовательных измерений ctDNA в крови, показали отчетливые различия исходов в зависимости от послеоперационного статуса ctDNA. Особенно важно, что клинический рецидив возник у 69% пациентов с положительным послеоперационным результатом — 11/16, — тогда как у пациентов с отрицательным результатом частота рецидива составила 0% — 0 из 30 ( P= 0,0000002).

У 11 пациентов с клиническим рецидивом ctDNA выявлялась раньше клинического прогрессирования; медиана опережения составила 122 дня при диапазоне 1-260.

Вторая работа, проведенная Soyeong Jun из Стэнфордского университета и Nikhil Shukla из Университета Индианы, представляла собой анализ исследования фазы-II BTCRC LUN 16-081. В него вошли пациенты с немелкоклеточным раком легкого 3-й стадии, получавшие после химиолучевой терапии консолидирующее лечение ниволумабом с ипилимумабом либо без него — тезисы 8534. Наблюдение за ctDNA в ходе консолидации показало более короткую выживаемость без прогрессирования (PFS) у пациентов с определяемой ctDNA до, во время или после иммунотерапии, то есть с положительным результатом. Напротив, показатели PFS через 2 года были значительно выше у пациентов, у которых после 1 цикла консолидации уровень ctDNA снизился или стал неопределяемым, по сравнению с пациентами с повышением ctDNA: PFS через 24 месяца — 0% против 73%, P< 0,0001. Кроме того, 91% пациентов с неопределяемой ctDNA к концу консолидации оставались живы через 2 года после лечения.

Эти работы показывают, что мы, вероятно, можем начать точнее отбирать пациентов, которым требуется дополнительное лечение. Если после запланированной терапии результат ctDNA остается положительным, возможно, следует рассмотреть спасительную терапию.

Сейчас команда проводит проспективное клиническое исследование, в котором лечение усиливают добавлением химиотерапии к иммунотерапии у пациентов без ответа ctDNA после нескольких циклов иммунотерапии. Анализ ctDNA может способствовать персонализации лечения, облегчая его усиление у неответивших пациентов и/или помогая определять оптимальную продолжительность иммунотерапии у ответивших.

ctDNA для прогнозирования отдаленного течения заболевания

Как показало исследование CHiRP под руководством доктора Marla Lipsyc-Sharf из Онкологического института Dana-Farber, частота положительного результата ctDNA после лечения может существенно различаться между типами опухолей. Исследователи CHiRP использовали наблюдение за ctDNA, чтобы определить, связано ли выявление минимальной остаточной болезни с поздними рецидивами у пациентов, которым не менее 5 лет назад был поставлен диагноз гормон-рецептор-положительного HER2-отрицательного рака молочной железы стадий II/III высокого риска — тезисы 103.

У 8 из 83 пациентов (10%) в образцах крови, взятых через 4,9–20 лет после диагноза, определялась измеримая ctDNA. Среди 8 пациентов с выявляемой ctDNA у 6 развился метастатический рецидив; медиана времени опережения клинического рецидива составила 12,4 месяца.

Возможно, пациентов нужно наблюдать дольше, а протоколы обследования — адаптировать к биологии рака.

Следует отметить, что из-за очень низкой вероятности рецидива в этой группе не проводят рутинное наблюдение с помощью компьютерной томографии — КТ. Пока не установлено, может ли наблюдение за ctDNA стать практичной и экономически эффективной альтернативой для выявления молекулярного рецидива и раннего вмешательства.

Доктор Lipsyc-Sharf пояснила: «В соответствии с действующими рекомендациями за пациентами в нашем исследовании наблюдали клинически на предмет рецидива, однако параллельно с тестированием плазменной ctDNA не проводили сопоставимую визуализацию тела». «В будущих исследованиях будет важно понять, у скольких ctDNA-положительных пациентов без известного клинического рецидива имеется выявляемая при скрининге метастатическая болезнь, несмотря на отсутствие признаков метастазов при визуализации».

Доктор Lipsyc-Sharf также отметила, что «проспективные клинические исследования продолжаются и планируется изучить, улучшает ли вмешательство после обнаружения ctDNA исходы у пациентов без выявляемой при скрининге метастатической болезни».

Возможности ctDNA при редких опухолях

При финансовой поддержке премии ASCO для молодых исследователей Abdulazeez Salawu из Онкологического центра Princess Margaret в Торонто и его коллеги провели пилотное исследование применимости ctDNA-тестирования у 10 пациентов с ранней саркомой мягких тканей (СМТ), но высоким риском рецидива — тезисы 11547.

Исследование достигло первичной конечной точки: ctDNA удалось выявить на момент диагноза у 70% пациентов с СМТ высокого риска. После операции у всех результат ctDNA был отрицательным. Впоследствии у 2 пациентов с метастатическим рецидивом ctDNA была обнаружена во время наблюдения.

Доктор Salawu отметил: «Учитывая клиническую и молекулярную неоднородность сарком мягких тканей, использованный нами персонализированный подход к выявлению ctDNA с учетом характеристик опухоли, но независимо от ее гистологии, очень уместен». «Наши результаты обнадеживают в отношении разработки столь необходимого биомаркера для выбора лечения и улучшения общих исходов в этой неоднородной группе пациентов. Работа продолжается».

Этот подход к ctDNA имеет широкое значение и для ускорения разработки препаратов может быть полезен при редких видах рака. ctDNA можно включать в рутинную практику как для адаптации лечения к риску с целью излечить больше пациентов, так и для внедрения дизайнов исследований, в которых отрицательный результат ctDNA после лечения потенциально служит благоприятным маркером вместо более длительного наблюдения. Это может облегчить клинические исследования редких опухолей с меньшим числом пациентов.

Наблюдение за циркулирующей опухолью: индивидуальный тест на собственную ctDNA пациента

Большинство описанных исследований основывалось на персонализированных анализах ctDNA, разработанных с помощью данных полноэкзомного секвенирования опухолевой ткани каждого пациента, то есть на выявлении ДНК его собственных раковых клеток.

Это действительно точный и мощный метод выявления. Однако после патоморфологического исследования опухоль необходимо подвергнуть дополнительному генетическому тестированию. Материала должно быть достаточно для получения индивидуальных данных секвенирования, которые затем можно использовать при анализе крови. Для некоторых типов опухолей это потенциальное ограничение.

При анализе исследования NRG-HN002 у пациентов с p16-положительным раком полости рта — с положительным биомаркером HPV — доктор Sue S. Yom из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и ее коллеги использовали другой подход к наблюдению за ctDNA, сосредоточившись на вызывающем заболевание HPV — тезисы 6006. В частности, они отслеживали в крови циркулирующую вирусную ДНК HPV, модифицированную опухолевой тканью, до, во время и после лучевой либо химиолучевой терапии.

Доктор Yom сказала: «Анализ модифицированного опухолевой тканью вирусного HPV не требует исследования большого количества опухолевой ткани». «Кроме того, он дешевле и эффективнее анализов ctDNA. Недостаток очевиден: он специфичен только для выявления HPV высокого риска, который присутствует не при всех опухолях головы и шеи».

Наблюдение за 1 опухолевым маркером в определенной группе пациентов гораздо удобнее и экономичнее создания персонализированных панелей ctDNA; по-видимому, такой подход работает. Разумеется, необходимо найти достаточно специфичный для опухоли биомаркер.

Исследователи NRG-HN002 сообщили о 3 важных результатах. Во-первых, опухолевая нагрузка — стадии T и N — слабо или умеренно коррелировала с высоким уровнем модифицированных опухолевой тканью вирусных фрагментов до лечения. Во-вторых, химиолучевая терапия по сравнению с одной лучевой терапией приводила к более быстрому снижению этих фрагментов через 2 недели после лечения. В-третьих, их неопределяемый уровень коррелировал с исходами через 2 года. В частности, у 93,3%–95,0% пациентов с неопределяемыми вирусными фрагментами после лечения в течение 2 лет наблюдения не было регионарного рецидива или прогрессирования.

Будущее тестирования ctDNA

Учитывая благоприятные исходы при неопределяемой ctDNA и менее благоприятные при выявляемой ctDNA после окончательного лечения, следующий шаг к повышению успешности терапии рака — действовать в соответствии с этими данными и при необходимости назначать дополнительное лечение. Это может включать адъювантную терапию для пациентов с высоким риском прогрессирования после окончательного лечения либо усиление терапии у тех, чей риск остается высоким несмотря на адъювантное лечение.

На мой взгляд, главный вывод всех этих тезисов — растущая вероятность того, что ctDNA станет новым биомаркером, который мы будем использовать при пересмотре подходов к адъювантному лечению.

*

Ниже представлены варианты применения жидкостной биопсии в онкологии и статус их одобрения: