Xərçəng müalicəsinin ən mühüm suallarından birinə maye biopsiya cavab ola bilər

Maye (likit) biopsiya bədən mayelərindən xərçəng hüceyrələrinin DNA-sının aşkar edilməsini təmin edən biotexnologiyadır və bu məqsədlə ən çox istifadə olunan bədən mayesi qandır.

Maye biopsiya onkologiyada müalicə qərarları üçün getdikcə daha vacib rol oynayır. Bu üsul hazırda molekulyar hədəflərə yönəlmiş hədəfli dərmanların uyğunluğunu müəyyən etmək məqsədilə, artıq diaqnoz qoyulmuş irəliləmiş mərhələli xərçənglərdə şişin genetik quruluşunu xəritələndirmək və xərçənglə əlaqəli mutasiyaları aşkar etmək üçün yetərli sübuta və klinik etibarlılığa malikdir.

Bununla yanaşı, indiyədək dövran edən şiş DNA-sının (ctDNA) ölçülməsinin erkən diaqnoz və ya əməliyyatdan sonra xərçəngin təkrarlanma riski yüksək olan xəstələri müəyyən etmək üçün istifadəsi FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqi almayıb.

Erkən və yerli olaraq irəliləmiş solid (orqan) xərçənglərində əməliyyat, şüa terapiyası kimi əsas müalicələrdən sonra qalıq xəstəliyi və residiv (təkrarlanma) riskini təxmin etmək üçün maye biopsiyadan istifadənin böyük potensialı var.

ASCO 2022 Konqresində təqdim olunmuş, birdən çox şiş növü üzərində aparılmış bir neçə tədqiqat əsas müalicədən sonra dövran edən şiş DNA-sının aşkarlanmasının sonrakı xəstəlik residivini güclü şəkildə proqnozlaşdırdığını göstərir.

Bu araşdırmalar onkoloqlara riskə uyğunlaşdırılmış adyuvant (əsas müalicədən sonrakı qoruyucu) müalicə yanaşmaları barədə daha məlumatlı qərarlar vermək üçün dövran edən şiş DNA-sından biomarker kimi istifadə etməyə kömək edə bilər.

Maye biopsiya sadə qan götürülməsi vasitəsilə dövran edən şiş DNA-sını (ctDNA) aşkar edərək xərçəngin mövcudluğunu və yükünü izləmək üçün böyük potensiala malikdir. Xərçəng biomarkeri kimi ctDNA-dan istifadənin cəlbediciliyi klinik və tədqiqat mühitlərində sürət qazanır; bu sahədəki inkişaflar FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) erkən mərhələli şişlər üçün dərman hazırlanarkən ctDNA testinin necə istifadə olunacağına dair rəhbərlik dərc etməsinə təkan verdi.

Rəhbərlik müalicə qərarı verilməsində ctDNA-nın 3 potensial istifadəsini izah edir:

1. Molekulyar dəyişikliklərə əsasən hədəfli xərçəng dərmanlarına uyğun xəstələri seçmək;
2. Residiv riskini müəyyən etmək üçün minimal rezidual (qalıq) xəstəlik vasitəsilə molekulyar səviyyədə şiş cavabını izləmək; və
3. Xəstəliyin uzunmüddətli nəticələrini erkən təxmin etmək və buna uyğun xəstə izləməsini aparmaq

2022 ASCO İllik Toplantısında təqdim edilmiş bir neçə tədqiqat baş-boyun yastıhüceyrəli xərçəngi (Xülasə 6017), kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (Xülasə 8534), süd vəzi xərçəngi (Xülasə 103), yumşaq toxuma sarkoması (Xülasə 11547) və ağız xərçəngi (Xülasə 6006) də daxil olmaqla müxtəlif şiş növlərində əsas müalicədən sonra qalıq xəstəliyin müəyyən edilməsi üçün maye biopsiyadan istifadəyə yönəlmişdi.

ctDNA-neqativ olmaq sağaldığınız demək deyil, lakin ctDNA-pozitiv olmaq sağalmadığınız deməkdir.

Ümumilikdə nəticələr ctDNA aşkarlanmasının sağaltmaq məqsədli müalicədən sonra xəstəlik proqressiyasını (irəliləməsini) xəbər vermək gücünü göstərir — əksər hallarda xəstəliyin təkrarlanması radioloji və ya klinik olaraq aşkar görünməzdən aylar əvvəl...

Riskə uyğunlaşdırılmış müalicəni dəstəkləyən tədqiqatlar

Xüsusilə iki tədqiqat ctDNA-nın proqnostik (xəstəliyin gedişini proqnozlaşdıran) potensialını göstərdi.

İlk tədqiqatda Münhen Universitetindən Dr. Susanne Flach və həmkarları I-IVB mərhələli baş-boyun yastıhüceyrəli xərçəngi olan xəstələrdə tək mərkəzli prospektiv kohort tədqiqatı (LIONESS) apardılar.

Onlar əməliyyatdan sonrakı ctDNA aşkarlanmasının qalıq şiş üçün biomarker olub-olmayacağını müəyyən etmək və ctDNA-nın klinik təsdiqlənmiş residivdən əvvəl erkən molekulyar residivi aşkar etmək potensialını qiymətləndirmək üçün bu tədqiqatı apardılar (Xülasə 6017).

Qandan ardıcıl ctDNA ölçmələri ilə izlənən 46 xəstənin məlumatları əməliyyatdan sonrakı ctDNA vəziyyətinə əsasən açıq şəkildə fərqli nəticələr göstərdi. Ən mühüm məqam ctDNA-sı əməliyyatdan sonra pozitiv olanların 69%-da (11/16) klinik residiv yaşandığı halda, ctDNA-neqativ olanların 0%-da xərçəngin təkrarlanmasının müşahidə edilməsi idi (30-dan 0) ( P= 0,0000002).

Klinik residiv yaşayan 11 nəfərdə ctDNA klinik irəliləmədən median 122 gün əvvəl (aralıq: 1-260) aşkar edildi.

Stanford Universitetindən Soyeong Jun və Indiana Universitetindən Nikhil Shuklanın apardığı ikinci tədqiqat 3-cü mərhələ kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan, kimya-şüa terapiyasından sonra ipilimumabla və ya ipilimumabsız konsolidasiya nivolumab müalicəsi alan xəstələrin qatıldığı faza-II BTCRC LUN 16-081 tədqiqatının təhlili idi (Xülasə 8534). Konsolidasiya müalicəsi boyunca ctDNA izləməsi immunoterapiyadan əvvəl, onun zamanı və ya sonrasında aşkar edilə bilən ctDNA-sı olan (yəni ctDNA-pozitiv) xəstələrdə proqressiyasız sağqalımın (PFS) daha qısa olduğunu göstərdi. Əksinə, 2 illik PFS dərəcələri ctDNA səviyyəsi artan xəstələrlə müqayisədə 1 sikl konsolidasiyadan sonra ctDNA səviyyəsi azalan və ya aşkar edilməyən xəstələrdə əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi (24 aylıq PFS: 0%-a qarşı 73%, P< .0001) və konsolidasiyanın sonunda ctDNA-sı aşkar edilməyən xəstələrin 91%-i müalicədən 2 il sonra hələ həyatda idi.

Bu tədqiqatlar, ehtimal ki, daha çox müalicəyə ehtiyacı olan xəstələri düzgün seçməyə başlaya biləcəyimizi göstərir. Planlaşdırılan müalicələrdən sonra xəstələr hələ də ctDNA-pozitivdirsə, bəlkə o zaman xilasetmə müalicələri planlaşdırmalıyıq.

Komanda hazırda bir neçə immunoterapiya siklindən sonra ctDNA cavabı olmayan xəstələrdə immunoterapiyaya kimyaterapiya əlavə edərək müalicəni gücləndirən prospektiv klinik tədqiqat aparır. ctDNA təhlili cavab verməyənlərdə müalicənin artırılmasını asanlaşdıraraq və/və ya cavab verənlərdə immunoterapiya müalicəsinin optimal müddətini müəyyən etməyə kömək edərək müalicənin fərdiləşdirilməsinə imkan verə bilər.

Xəstəliyin uzunmüddətli gedişini proqnozlaşdırmaq üçün ctDNA istifadəsi

Dana-Farber Xərçəng İnstitutundan Dr. Marla Lipsyc-Sharfın rəhbərlik etdiyi CHiRP tədqiqatında göstərildiyi kimi, müalicədən sonrakı ctDNA pozitivliyi şiş növləri arasında əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər. CHiRP tədqiqatçıları ən azı 5 il əvvəl yüksək riskli II/III mərhələli, hormon reseptoru pozitiv, HER2 neqativ süd vəzi xərçəngi diaqnozu qoyulmuş xəstələrdə minimal rezidual (qalıq) xəstəliyin aşkarlanmasının gec residivlə əlaqəli olub-olmadığını müəyyən etmək üçün ctDNA izləməsindən istifadə etdilər (Xülasə 103).

83 xəstədən 8-də (10%) diaqnozdan 4,9 ilə 20 il sonra götürülmüş qan nümunələrində ölçülə bilən ctDNA var idi. Xüsusilə, ctDNA-sı aşkar edilən 8 nəfərdən 6-da klinik residivədək median 12.4 aylıq öncədən aşkarlama müddəti ilə metastatik residiv inkişaf etdi.

İnsanları daha uzun müddət izləməli və skrininq protokollarını xərçəngin biologiyasına uyğunlaşdırmalı ola bilərik.

Qeyd etmək lazımdır ki, residiv ehtimalı çox aşağı olduğundan bu xəstə qrupunda rutin kompüter tomoqrafiyası (BT) izləməsi aparılmır. ctDNA izləməsinin molekulyar residivi müəyyən etmək və erkən müalicə müdaxiləsinə imkan vermək üçün tətbiq oluna bilən, münasib xərcli alternativ təqdim edib-etməyəcəyi hələ müəyyən edilməyib.

Dr. Lipsyc-Sharf “Mövcud rəhbərliklərə əsasən tədqiqatımızdakı xəstələr residiv baxımından klinik izlənildi, lakin plazma ctDNA testi ilə yanaşı uyğun bədən görüntüləməsi ilə qiymətləndirilmədi” dedi. “Gələcək tədqiqatlarda məlum klinik residivi olmayan neçə ctDNA-pozitiv xəstədə görüntüləmədə metastatik xəstəlik sübutu olmamasına baxmayaraq skrininqlə aşkarlana bilən metastatik xəstəlik olduğunu anlamaq vacib olacaq.”

Dr. Lipsyc-Sharf həmçinin “prospektiv klinik sınaqların davam etdiyini və ctDNA aşkarlandıqdan sonrakı müdaxilənin skrininqlə aşkarlana bilən metastatik xəstəliyi olmayan xəstələrin nəticələrini yaxşılaşdırıb-yaxşılaşdırmadığını araşdırmağı planlaşdırdığını” bildirdi.

Nadir şiş növlərində ctDNA-nın gücü

ASCO Gənc Tədqiqatçı Mükafatının maliyyə dəstəyi ilə Torontodakı Princess Margaret Xərçəng Mərkəzindən Abdulazeez Salawu və həmkarları erkən mərhələli, lakin təkrarlanma baxımından yüksək riskli yumşaq toxuma sarkoması (YDS) olan 10 xəstədə ctDNA testinin tətbiq oluna bilməsi barədə pilot tədqiqat apardılar (Xülasə 11547).

Tədqiqat diaqnoz zamanı yüksək riskli YDS xəstələrinin 70%-də ctDNA-nı aşkar etmək qabiliyyətini göstərərək əsas sonlanma nöqtəsinə çatdı. Əməliyyatdan sonra bütün xəstələrdə ctDNA neqativ idi. Sonradan metastatik residiv yaşayan 2 xəstədə izləmə zamanı ctDNA aşkar edildi.

Dr. Salawu “YDS-nin klinik və molekulyar baxımdan qarışıq xərçəng qrupu olduğu nəzərə alınsa, tədqiqatımızda ctDNA aşkarlanması üçün istifadə edilən fərdiləşdirilmiş, şiş haqqında məlumatlı, histologiyadan asılı olmayan yanaşma çox uyğundur,” dedi. “Nəticələrimiz bu qarışıq xəstə qrupunda müalicəyə istiqamət vermək və ümumi nəticələri yaxşılaşdırmaq üçün çox ehtiyac duyulan biomarker hazırlanması baxımından ümidvericidir və bu tədqiqat davam edir.”

Bu ctDNA anlayışı geniş baxımdan aktualdır və dərman hazırlanmasını sürətləndirmək üçün nadir xərçənglərdə faydalı ola bilər. ctDNA həm müalicəni riskə uyğunlaşdıraraq daha çox xəstəni sağaltmağa çalışmaq üçün, həm də daha uzun izləmə əvəzinə ctDNA neqativliyinin müalicədən sonra yaxşı izləmə göstəricisi ola biləcəyi tədqiqat dizaynlarını tətbiq etmək üçün rutin praktikaya daxil edilə bilər. Beləliklə, nadir xərçənglərdə daha az xəstə ilə klinik tədqiqatlar daha asan aparıla bilər.

Dövran edən şişin izlənməsi: xəstənin öz ctDNA-sına qarşı xüsusi hazırlanmış test

Təsvir edilən ctDNA tədqiqatlarının çoxu hər insandan götürülən şiş toxumasının tam ekzom sekvensləmə məlumatlarından istifadə edilərək hazırlanmış fərdiləşdirilmiş ctDNA analizlərinə əsaslanırdı; yəni insanın öz xərçəng hüceyrələrinin DNA-sının aşkarlanması.

Bu, həqiqətən dəqiq və güclü aşkarlama üsuludur. Lakin patoloji müayinədən sonra şişin başqa genetik testdən keçirilməsini tələb edir və şiş sonradan qanı izləmək üçün istifadə edilə biləcək fərdiləşdirilmiş sekvens məlumatlarını yaratmağa yetəcək qədər sağlam olmalıdır. Bu, bəzi şiş növlərində potensial məhdudiyyətdir.

HPV biomarkeri olan p16-pozitiv ağız xərçəngi xəstələrinin NRG-HN002 sınağının təhlilində Kaliforniya Universitetinin San-Fransisko bölməsindən Dr. Sue S. Yom və həmkarları ctDNA izləməsinə fərqli yanaşaraq xəstəliyə səbəb olan HPV-yə diqqət yetirdilər (Xülasə 6006). Daha konkret desək, komanda şüa terapiyası və ya kimya-şüa terapiyasından əvvəl, müalicə zamanı və sonra qanda dövran edən, şiş toxuması tərəfindən dəyişdirilmiş virus HPV DNA-sını izlədi.

Dr. Yom “Şiş toxuması tərəfindən dəyişdirilmiş virus HPV-si çox miqdarda şiş toxumasının test edilməsini tələb etmir” dedi. “Həmçinin ctDNA analizlərindən daha ucuz və səmərəlidir. Mənfi cəhəti, açıq desək, baş-boyun xərçənglərinin hamısında olmayan yalnız yüksək riskli HPV aşkarlanmasına xas olmasıdır.”

Müəyyən xəstə qrupunda şiş mənşəli 1 göstəricini izləmək fərdiləşdirilmiş ctDNA panelləri hazırlamaqdan daha əlverişli və münasib xərclidir; yanaşma işləyir kimi görünür. Əlbəttə, şişə çox xas biomarker tapmaq lazımdır.

NRG-HN002 tədqiqatçıları 3 mühüm nəticə bildirdilər. Birincisi, xəstəlik yükü (yəni T və N mərhələsi) müalicədən əvvəl şiş toxuması tərəfindən dəyişdirilmiş virus fraqmentlərinin yüksək səviyyələri ilə zəif-orta dərəcədə əlaqəli idi. İkincisi, kimya-şüa terapiyası yalnız şüa terapiyası ilə müqayisədə müalicədən 2 həftə sonra şiş toxuması tərəfindən dəyişdirilmiş virus fraqmentlərinin daha sürətlə azalmasına səbəb oldu. Üçüncüsü, bu virus fraqmentlərinin aşkarlanmaması 2 illik nəticələrlə korrelyasiya edir. Xüsusilə, müalicədən sonra virus fraqmentləri aşkar edilməyən xəstələrin %93,3 ilə %95,0-ı 2 illik izləmə boyunca regional xərçəng təkrarı və ya xəstəlik irəliləməsi yaşamadı.

ctDNA testinin gələcəyi

Aşkar edilməyən ctDNA ilə əlaqəli müsbət nəticələr və əsas müalicədən sonra aşkar edilən ctDNA ilə əlaqəli daha az müsbət nəticələr nəzərə alınarsa, xərçəng müalicəsinin uğurunu artırmaq üçün növbəti addım bu məlumatlara əsasən hərəkət etmək və uyğun olduqda əlavə müalicə ilə müdaxilə etməkdir. Bu addıma əsas müalicədən sonra proqressiya riski yüksək xəstələrə adyuvant müalicə verilməsi və ya adyuvant müalicəyə baxmayaraq yüksək proqressiya riski qalan xəstələrdə müalicənin intensivləşdirilməsi daxil ola bilər.

Məncə, bütün bu xülasələrin əsas mesajı ctDNA-nın adyuvant rəhbərlikləri necə uyğunlaşdıracağımızı düşünmək üçün istifadə edəcəyimiz yeni biomarkerə çevrilmə ehtimalının artdığına dair getdikcə güclənən fikirdir.

*

Aşağıda maye biopsiyaların xərçəngdə istifadə və təsdiq vəziyyətləri görünür: