Biopsia lichidă ar putea răspunde uneia dintre cele mai importante întrebări ale tratamentului oncologic

Biopsia lichidă este o biotehnologie care permite, din lichidele organismului, detectarea ADN-ului celulelor canceroase, iar sângele este lichidul cel mai frecvent folosit în acest scop.

Biopsia lichidă are un rol tot mai important în deciziile terapeutice din oncologie. În prezent, metoda are suficiente dovezi și validitate clinică pentru a stabili eligibilitatea pentru medicamente țintite pe baza țintelor moleculare, prin cartografierea structurii genetice a tumorii în cancerele avansate deja diagnosticate și prin identificarea mutațiilor asociate cancerului în cadrul acestei evaluări.

Totuși, până în prezent, folosirea măsurării ADN-ului tumoral circulant (ctDNA) pentru diagnosticul precoce sau pentru identificarea pacienților cu risc ridicat de recidivă după operație nu a primit aprobarea FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA).

În cancerele solide ale organelor aflate în stadii precoce sau local avansate, biopsia lichidă are un mare potențial pentru estimarea bolii reziduale și a riscului de recidivă (reapariție) după tratamente principale precum operația și radioterapia.

Mai multe studii prezentate la Congresul ASCO 2022, efectuate asupra mai multor tipuri de tumori, arată că detectarea ADN-ului tumoral circulant după tratamentul principal anticipează puternic recidiva ulterioară a bolii.

Aceste cercetări îi pot ajuta pe oncologi să folosească ADN-ul tumoral circulant ca biomarker pentru decizii mai bine informate privind abordările terapeutice adjuvante — de protecție după tratamentul principal — adaptate riscului, utilizându-l ca biomarker în acest scop.

Biopsia lichidă are un potențial enorm pentru monitorizarea prezenței și încărcăturii cancerului prin detectarea ADN-ului tumoral circulant (ctDNA) într-o simplă probă de sânge. Interesul pentru folosirea ctDNA ca biomarker oncologic crește în clinică și cercetare, iar evoluțiile domeniului au determinat FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) să publice un ghid privind folosirea testării ctDNA în dezvoltarea medicamentelor pentru tumori în stadii precoce.

Ghidul descrie 3 utilizări potențiale ale ctDNA în deciziile terapeutice:

1. Selectarea pacienților eligibili pentru medicamente oncologice țintite pe baza modificărilor moleculare;
2. Monitorizarea răspunsului tumoral la nivel molecular prin boala minimă reziduală, pentru stabilirea riscului de recidivă; și
3. Anticiparea timpurie a rezultatelor pe termen lung ale bolii și urmărirea pacienților în consecință

Mai multe studii prezentate la reuniunea anuală ASCO 2022 au analizat diverse tipuri de tumori, inclusiv cancerul scuamos de cap și gât (Rezumat 6017), cancer pulmonar non-microcelular (Rezumat 8534), cancer mamar (Rezumat 103), sarcomul de țesuturi moi (Rezumat 11547) și cancerul oral (Rezumat 6006), concentrându-se pe folosirea biopsiei lichide pentru identificarea bolii reziduale după tratamentul principal.

Un rezultat ctDNA negativ nu înseamnă că v-ați vindecat, dar un rezultat ctDNA pozitiv înseamnă că nu v-ați vindecat.

Împreună, constatările arată puterea detectării ctDNA de a anticipa progresia bolii după tratamentul curativ, în multe cazuri cu luni înainte ca recidiva să devină evidentă radiologic sau clinic...

Studii care susțin tratamentul adaptat riscului

Două studii, în special, au arătat potențialul prognostic al ctDNA, adică de anticipare a evoluției bolii.

În primul, dr. Susanne Flach de la Universitatea din München și colegii săi au efectuat un studiu de cohortă prospectiv, într-un singur centru, la pacienți cu cancer scuamos de cap și gât în stadiile I-IVB, numit LIONESS.

Studiul urmărea să stabilească dacă detectarea ctDNA după operație poate servi drept biomarker al tumorii reziduale și să evalueze potențialul ctDNA de a identifica recidiva moleculară timpurie înaintea recidivei confirmate clinic (Rezumat 6017).

Datele celor 46 de pacienți urmăriți prin monitorizarea seriată a ctDNA din sânge au arătat rezultate clar diferite în funcție de starea ctDNA după operație. Mai important, 69% dintre persoanele ctDNA-pozitive postoperator (11/16) au avut recidivă clinică, în timp ce la persoanele ctDNA-negative recidiva a fost observată la 0%, adică 0 din 30 ( P= 0,0000002).

La cele 11 persoane cu recidivă clinică, ctDNA a fost detectat cu o mediană de 122 de zile înaintea progresiei clinice, într-un interval de 1-260 de zile.

Al doilea studiu, condus de Soyeong Jun de la Universitatea Stanford și Nikhil Shukla de la Universitatea Indiana, a fost o analiză a studiului de fază II BTCRC LUN 16-081, la pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular în stadiul 3 care primeau, după chimioradioterapie, nivolumab de consolidare cu sau fără ipilimumab (Rezumat 8534). Monitorizarea ctDNA în timpul consolidării a arătat că pacienții cu ctDNA detectabil înainte, în timpul sau după imunoterapie, adică ctDNA-pozitivi, aveau o supraviețuire fără progresie (PFS) mai scurtă. În schimb, ratele PFS la 2 ani erau semnificativ mai mari la pacienții cu ctDNA redus sau nedetectabil după 1 ciclu de consolidare decât la cei cu ctDNA în creștere (PFS la 24 de luni: 0% față de 73%, P< 0,0001), iar 91% dintre pacienții cu ctDNA nedetectabil la sfârșitul consolidării erau încă în viață la 2 ani după tratament.

Aceste studii arată că putem începe să selectăm corect pacienții care au probabil nevoie de tratament suplimentar. Dacă pacienții rămân ctDNA-pozitivi după tratamentele planificate, poate că atunci ar trebui planificate tratamente de salvare.

Echipa desfășoară în prezent un studiu clinic prospectiv care intensifică tratamentul prin adăugarea chimioterapiei la imunoterapie la pacienții fără răspuns ctDNA după câteva cicluri de imunoterapie. Analiza ctDNA poate permite personalizarea tratamentului, facilitând intensificarea la cei care nu răspund și/sau ajutând la stabilirea duratei optime a imunoterapiei la cei care răspund.

Folosirea ctDNA pentru anticiparea evoluției bolii pe termen lung

Pozitivitatea ctDNA după tratament poate varia mult între tipurile de tumori, după cum a arătat studiul CHiRP, condus de dr. Marla Lipsyc-Sharf de la Dana-Farber Cancer Institute. Cercetătorii CHiRP au folosit monitorizarea ctDNA pentru a stabili dacă detectarea bolii minime reziduale se asociază cu recidive tardive la paciente diagnosticate cu cel puțin 5 ani înainte cu cancer mamar cu risc ridicat, stadiul II/III, pozitiv pentru receptorii hormonali și HER2 negativ (Rezumat 103).

Din grupul de 83 de paciente, 8 (10%) aveau ctDNA măsurabil în probele de sânge recoltate la 4,9 până la 20 de ani după diagnostic. În special, 6 dintre cele 8 persoane cu ctDNA detectabil au dezvoltat recidivă metastatică, cu un avans median de 12,4 luni până la recidiva clinică.

Poate fi necesar să urmărim oamenii mai mult timp și să adaptăm protocoalele de screening la biologia cancerului.

De reținut că, deoarece probabilitatea recidivei este foarte mică, în acest grup nu se face monitorizare de rutină prin tomografie computerizată (CT). Nu s-a stabilit încă dacă monitorizarea ctDNA va oferi o alternativă fezabilă și eficientă economic pentru identificarea recidivei moleculare și intervenția terapeutică timpurie.

Dr. Lipsyc-Sharf a spus: „Conform ghidurilor actuale, pacientele din studiul nostru au fost urmărite clinic pentru recidivă, dar nu au fost evaluate prin imagistică corporală concomitentă, alături de testarea ctDNA plasmatic”. „În studiile viitoare va fi important să înțelegem câți pacienți ctDNA-pozitivi fără recidivă clinică cunoscută au boală metastatică detectabilă prin screening, în ciuda lipsei dovezilor de boală metastatică la imagistică.”

Dr. Lipsyc-Sharf a mai precizat că „studiile clinice prospective sunt în desfășurare și că intenționează să investigheze dacă intervenția după detectarea ctDNA îmbunătățește rezultatele la pacienții fără boală metastatică detectabilă prin screening”.

Puterea ctDNA în tipurile rare de tumori

Cu sprijin financiar din partea ASCO Young Investigator Award, Abdulazeez Salawu de la Princess Margaret Cancer Centre din Toronto și colegii săi au efectuat un studiu-pilot privind fezabilitatea testării ctDNA la 10 pacienți cu sarcom de țesuturi moi (STS) în stadiu precoce, dar cu risc ridicat de recidivă (Rezumat 11547).

Studiul și-a atins criteriul principal, demonstrând capacitatea de a detecta ctDNA la diagnostic la 70% dintre pacienții cu STS cu risc ridicat. După operație, toți pacienții erau ctDNA-negativi. La 2 pacienți care au avut ulterior recidivă metastatică, ctDNA a fost detectat în timpul urmăririi.

Dr. Salawu a declarat: „Având în vedere că STS reprezintă un grup eterogen clinic și molecular de cancere, abordarea personalizată, informată de tumoră și independentă de histologie pe care am folosit-o pentru detectarea ctDNA este foarte potrivită,”. „Rezultatele noastre sunt promițătoare pentru dezvoltarea unui biomarker atât de necesar pentru ghidarea tratamentului și îmbunătățirea rezultatelor generale în acest grup eterogen de pacienți, iar studiul continuă.”

Acest concept ctDNA are o relevanță largă și poate fi util în cancerele rare pentru accelerarea dezvoltării medicamentelor. ctDNA ar putea fi introdus în practica de rutină atât pentru a încerca vindecarea mai multor pacienți prin adaptarea tratamentului la risc, cât și pentru conceperea unor studii în care negativitatea ctDNA ar putea fi un bun marker postterapeutic în locul unei urmăriri potențial mai îndelungate. Astfel, studiile clinice în cancerele rare ar putea fi efectuate mai ușor, cu un număr mai mic de pacienți.

Urmărirea tumorii circulante: un test adaptat propriului ctDNA al pacientului

Cele mai multe studii ctDNA descrise s-au bazat pe teste personalizate, dezvoltate folosind datele de secvențiere a întregului exom din țesutul tumoral al fiecărei persoane, adică detectarea ADN-ului propriilor celule canceroase.

Aceasta este o metodă de detectare precisă și puternică. Totuși, necesită un alt test genetic al tumorii după examinarea anatomopatologică, iar tumora trebuie să fie suficient de bine păstrată pentru a genera datele de secvențiere personalizate care pot fi folosite apoi la monitorizarea sângelui. Aceasta este o limitare potențială pentru unele tipuri de tumori.

Într-o analiză a studiului NRG-HN002 la pacienți cu cancer oral p16-pozitiv, un biomarker HPV, dr. Sue S. Yom de la Universitatea California din San Francisco și colegii săi au abordat diferit monitorizarea ctDNA, concentrându-se pe HPV care provoacă boala (Rezumat 6006). Mai precis, echipa a monitorizat ADN-ul viral HPV modificat de țesutul tumoral, circulant în sânge, înainte, în timpul și după radioterapie sau chimioradioterapie.

Dr. Yom a spus: „HPV viral modificat de țesutul tumoral nu necesită testarea unei cantități mari de țesut tumoral”. „Este și mai ieftin și mai eficient decât testele ctDNA. Dezavantajul este, desigur, specificitatea numai pentru detectarea HPV cu risc ridicat, care nu este prezent în toate cancerele de cap și gât.”

Monitorizarea a 1 marker provenit din tumoră într-un anumit grup de pacienți este mult mai practică și mai eficientă economic decât construirea unor panouri ctDNA personalizate, iar abordarea pare să funcționeze. Desigur, trebuie găsit un biomarker foarte specific tumorii.

Cercetătorii NRG-HN002 au raportat 3 constatări importante. În primul rând, încărcătura bolii, adică stadiile T și N, era slab până la moderat corelată cu nivelurile ridicate, înainte de tratament, ale fragmentelor virale modificate de țesutul tumoral. În al doilea rând, chimioradioterapia a determinat o scădere mai rapidă a acestor fragmente la 2 săptămâni după tratament decât radioterapia singură. În al treilea rând, nedetectabilitatea fragmentelor virale modificate de țesutul tumoral se corelează cu rezultatele la 2 ani. Mai precis, 93,3% până la 95,0% dintre pacienții cu fragmente virale nedetectabile după tratament nu au avut recidivă regională sau progresia bolii în cei 2 ani de urmărire.

Viitorul testării ctDNA

Având în vedere rezultatele favorabile asociate ctDNA nedetectabil și rezultatele mai puțin favorabile asociate ctDNA detectabil după tratamentul definitiv, următorul pas pentru creșterea succesului tratamentului oncologic este folosirea acestor informații și intervenția cu tratament suplimentar când este potrivit. Aceasta poate însemna tratament adjuvant la pacienții cu risc ridicat de progresie după tratamentul definitiv sau intensificarea tratamentului la cei care rămân cu risc ridicat de progresie în ciuda tratamentului adjuvant.

Cred că mesajul principal al tuturor acestor rezumate este sugestia tot mai puternică că ctDNA ar putea deveni un nou biomarker pe care îl vom folosi pentru a ne gândi cum să adaptăm recomandările de tratament adjuvant.

*

Mai jos pot fi văzute utilizările și situația aprobărilor biopsiilor lichide în cancer: