بیوپسی مایع شاید پاسخ یکی از مهم‌ترین پرسش‌های درمان سرطان باشد

بیوپسی مایع یک زیست‌فناوری است که از مایعات بدن برای شناسایی DNA سلول‌های سرطانی استفاده می‌کند و خون، پرکاربردترین مایع بدن برای این منظور است.

بیوپسی مایع هر روز نقشی مهم‌تر در تصمیم‌های درمانی انکولوژی پیدا می‌کند. این روش در حال حاضر جهت تعیین مناسب بودن داروهای هدفمند مولکولی در سرطان‌های پیشرفته‌ای که از قبل تشخیص داده شده‌اند برای ترسیم ساختار ژنتیکی تومور و شناسایی جهش‌های مرتبط با سرطان شواهد کافی و اعتبار بالینی دارد.

با این حال، تاکنون برای استفاده از سنجش DNA توموری در گردش (ctDNA) به‌منظور تشخیص زودهنگام یا شناسایی بیماران با خطر بالای عود سرطان پس از جراحی تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده) صادر نشده است.

در سرطان‌های جامد (اندامی) زودرس و موضعاً پیشرفته، استفاده از بیوپسی مایع پس از درمان‌های اصلی مانند جراحی و پرتودرمانی، برای برآورد بیماری باقی‌مانده و عود (بازگشت بیماری)، ظرفیت فراوانی دارد.

چند مطالعه روی انواع مختلف تومور که در کنگره ASCO 2022 ارائه شدند، نشان می‌دهند شناسایی DNA توموری در گردش پس از درمان اصلی، عود بعدی بیماری را به‌قوت پیش‌بینی می‌کند.

این پژوهش‌ها می‌توانند به انکولوژیست‌ها در تصمیم‌گیری آگاهانه‌تر درباره رویکردهای درمان ادجوانت (پیشگیرانه پس از درمان اصلی) متناسب با خطر، از طریق استفاده از DNA توموری در گردش به‌عنوان یک نشانگر زیستی کمک کنند.

بیوپسی مایع با شناسایی DNA توموری در گردش (ctDNA) از یک خون‌گیری ساده، ظرفیت بسیار زیادی برای پایش وجود سرطان و بار آن دارد. علاقه به استفاده از ctDNA به‌عنوان نشانگر زیستی سرطان در محیط‌های بالینی و پژوهشی رو به افزایش است؛ پیشرفت‌های این حوزه باعث شد FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده) راهنمایی درباره چگونگی استفاده از آزمایش ctDNA هنگام توسعه دارو برای تومورهای مراحل اولیه منتشر کند.

این راهنما 3 کاربرد بالقوه ctDNA در تصمیم‌گیری درمانی را شرح می‌دهد:

1. انتخاب بیماران مناسب برای داروهای هدفمند سرطان بر اساس تغییرات مولکولی؛
2. پایش پاسخ تومور در سطح مولکولی از طریق بیماری باقیمانده حداقلی برای تعیین خطر عود؛ و
3. پیش‌بینی زودهنگام پیامدهای بلندمدت بیماری و پیگیری بیمار بر همان اساس

چند مطالعه ارائه‌شده در نشست سالانه ASCO در 2022، به سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن (خلاصه 6017)، سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (خلاصه 8534)، سرطان پستان (خلاصه 103)، سارکوم بافت نرم (خلاصه 11547) و سرطان دهان (خلاصه 6006) پرداختند و بر کاربرد بیوپسی مایع برای تعیین بیماری باقیمانده پس از درمان اصلی در این انواع متعدد تومور تمرکز داشتند.

منفی بودن ctDNA به این معنا نیست که شفا یافته‌اید، اما مثبت بودن ctDNA یعنی شفا نیافته‌اید.

در مجموع، یافته‌ها قدرت شناسایی ctDNA را در خبر دادن از پیشرفت بیماری پس از درمان با هدف شفا نشان می‌دهند؛ در بیشتر موارد، ماه‌ها پیش از آنکه عود بیماری از نظر تصویربرداری یا بالینی آشکار شود...

مطالعات پشتیبان درمان متناسب با خطر

به‌ویژه دو مطالعه ظرفیت پیش‌آگهی ctDNA، یعنی پیش‌بینی سیر بیماری، را نشان دادند.

در مطالعه نخست، دکتر Susanne Flach و همکارانش از دانشگاه مونیخ، یک مطالعه هم‌گروهی آینده‌نگر تک‌مرکزی (LIONESS) را در بیماران سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن مرحله I-IVB انجام دادند.

هدف آن‌ها تعیین این بود که آیا شناسایی ctDNA پس از جراحی می‌تواند نشانگر زیستی تومور باقیمانده باشد و آیا ctDNA می‌تواند عود مولکولی زودرس را پیش از عود تأییدشده بالینی تشخیص دهد (خلاصه 6017).

داده‌های 46 بیمار که با پایش پی‌درپی ctDNA خون پیگیری شدند، پیامدهای آشکارا متفاوتی بر اساس وضعیت ctDNA پس از جراحی نشان داد. مهم‌تر از همه، %69 افرادی که پس از جراحی ctDNA مثبت داشتند (11/16) دچار عود بالینی شدند، در حالی که در %0 افراد با ctDNA منفی عود سرطان مشاهده شد (از 30 نفر، 0 نفر) ( P= 0,0000002).

در میان 11 فرد دارای عود بالینی، ctDNA با میانه 122 روز (دامنه: 1-260) پیش از پیشرفت بالینی شناسایی شد.

مطالعه دوم به سرپرستی Soyeong Jun از دانشگاه Stanford و Nikhil Shukla از دانشگاه Indiana، در بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچک مرحله 3 که پس از شیمی‌پرتودرمانی درمان تحکیمی nivolumab با یا بدون ipilimumab دریافت می‌کردند، تحلیلی از کارآزمایی فاز-II به نام BTCRC LUN 16-081 بود (خلاصه 8534). پایش ctDNA طی درمان تحکیمی نشان داد بیمارانی که پیش از ایمونوتراپی، هنگام آن یا پس از آن ctDNA قابل‌شناسایی (یعنی مثبت) داشتند، بقای بدون پیشرفت (PFS) کوتاه‌تری داشتند. در مقابل، نرخ‌های PFS در 2 سال، در بیمارانی که پس از 1 دوره درمان تحکیمی ctDNA کاهش‌یافته یا غیرقابل‌شناسایی داشتند، به‌طور معناداری بالاتر از بیماران با ctDNA افزایشی بود (PFS در 24 ماه: %0 در برابر %73، P< .0001) و %91 بیمارانی که در پایان درمان تحکیمی ctDNA قابل‌شناسایی نداشتند، 2 سال پس از درمان همچنان زنده بودند.

این مطالعات نشان می‌دهند احتمالاً می‌توانیم انتخاب درست بیمارانی را آغاز کنیم که به درمان بیشتری نیاز دارند. اگر پس از درمان‌های برنامه‌ریزی‌شده بیمار همچنان ctDNA مثبت باشد، شاید در آن زمان باید درمان نجات‌بخش برنامه‌ریزی کنیم.

گروه اکنون یک کارآزمایی بالینی آینده‌نگر انجام می‌دهد که در بیماران بدون پاسخ ctDNA پس از چند دوره ایمونوتراپی، با افزودن شیمی‌درمانی به ایمونوتراپی، درمان را تشدید می‌کند. تحلیل ctDNA می‌تواند با تسهیل افزایش درمان در افراد بی‌پاسخ و/یا کمک به تعیین مدت بهینه ایمونوتراپی در پاسخ‌دهندگان، شخصی‌سازی درمان را ممکن کند.

استفاده از ctDNA برای پیش‌بینی سیر بلندمدت بیماری

همان‌طور که مطالعه CHiRP به سرپرستی دکتر Marla Lipsyc-Sharf از مؤسسه سرطان Dana-Farber نشان داد، مثبت شدن ctDNA پس از درمان می‌تواند میان انواع تومور بسیار متفاوت باشد. پژوهشگران CHiRP با پایش ctDNA بررسی کردند آیا شناسایی بیماری باقیمانده حداقلی با عود دیرهنگام در بیمارانی مرتبط است که دست‌کم 5 سال پیش، سرطان پستان پرخطر مرحله II/III با گیرنده هورمونی مثبت و HER2 منفی در آن‌ها تشخیص داده شده بود (خلاصه 103).

از گروه 83 بیمار، در 8 نفر (%10) در نمونه‌های خون گرفته‌شده 4,9 تا 20 سال پس از تشخیص، ctDNA قابل‌اندازه‌گیری وجود داشت. به‌ویژه، از 8 فرد دارای ctDNA قابل‌شناسایی، 6 نفر دچار عود متاستاتیک شدند و میانه فاصله تا عود بالینی 12.4 ماه بود.

شاید لازم باشد افراد را طولانی‌تر پیگیری کنیم و پروتکل‌های غربالگری را با زیست‌شناسی سرطان سازگار سازیم.

شایان ذکر است چون احتمال عود بسیار کم است، در این گروه بیماران پایش معمول با توموگرافی کامپیوتری (BT) انجام نمی‌شود. هنوز مشخص نشده است آیا پایش ctDNA جایگزینی عملی و مقرون‌به‌صرفه برای شناسایی عود مولکولی و امکان مداخله درمانی زودرس فراهم می‌کند یا نه.

دکتر Lipsyc-Sharf گفت: «طبق راهنماهای فعلی، بیماران مطالعه ما از نظر عود به‌صورت بالینی پیگیری شدند، اما در کنار آزمایش ctDNA پلاسما، با تصویربرداری هم‌زمان بدن ارزیابی نشدند». «در مطالعات آینده مهم خواهد بود بدانیم چه تعداد بیمار ctDNA مثبت بدون عود بالینی شناخته‌شده، با وجود نبود شواهد بیماری متاستاتیک در تصویربرداری، بیماری متاستاتیک قابل‌شناسایی با اسکن دارند.»

دکتر Lipsyc-Sharf همچنین بیان کرد: «کارآزمایی‌های بالینی آینده‌نگر در حال انجام‌اند و او قصد دارد بررسی کند آیا مداخله پس از شناسایی ctDNA، پیامدهای بیمارانی را بهبود می‌دهد که بیماری متاستاتیک قابل‌شناسایی با اسکن ندارند».

قدرت ctDNA در انواع نادر تومور

با پشتیبانی مالی جایزه پژوهشگر جوان ASCO، Abdulazeez Salawu و همکارانش از مرکز سرطان Princess Margaret در تورنتو، مطالعه‌ای مقدماتی درباره امکان‌پذیری آزمایش ctDNA در 10 بیمار با سارکوم بافت نرم (YDS) در مرحله اولیه اما با خطر بالای عود انجام دادند (خلاصه 11547).

مطالعه با نشان دادن توانایی شناسایی ctDNA هنگام تشخیص در %70 بیماران YDS پرخطر، به نقطه پایانی اصلی خود رسید. پس از جراحی همه بیماران از نظر ctDNA منفی بودند. سپس طی پیگیری در 2 بیماری که دچار عود متاستاتیک شدند، ctDNA شناسایی شد.

دکتر Salawu گفت: «با توجه به اینکه YDS گروهی ناهمگون از سرطان‌ها از نظر بالینی و مولکولی است، رویکرد شخصی‌سازی‌شده، مبتنی بر اطلاعات تومور و مستقل از بافت‌شناسی که در مطالعه ما برای شناسایی ctDNA استفاده شد، بسیار مناسب است». «نتایج ما برای توسعه نشانگر زیستی بسیار موردنیازی که درمان این گروه ناهمگون بیماران را هدایت و پیامدهای کلی را بهتر کند، امیدبخش است و این مطالعه ادامه دارد.»

این مفهوم ctDNA کاربرد گسترده‌ای دارد و برای شتاب دادن به توسعه دارو می‌تواند در سرطان‌های نادر سودمند باشد. ctDNA می‌تواند وارد کار بالینی معمول شود؛ هم برای تلاش در جهت شفای بیماران بیشتر با تنظیم درمان بر اساس خطر، و هم برای معرفی طرح‌های مطالعاتی که در آن‌ها منفی بودن ctDNA احتمالاً بتواند به‌جای پیگیری طولانی‌تر، نشانگر مناسبی برای پیگیری پس از درمان باشد. بدین‌ترتیب انجام کارآزمایی بالینی در سرطان‌های نادر با شمار کمتری از بیماران آسان‌تر می‌شود.

پایش تومور در گردش: آزمایش اختصاصی برای ctDNA خود بیمار

بیشتر مطالعات ctDNA شرح‌داده‌شده، بر آزمون‌های شخصی‌سازی‌شده ctDNA تکیه داشتند که با داده‌های توالی‌یابی کل اگزوم از بافت تومور هر فرد توسعه یافته بودند؛ یعنی شناسایی DNA سلول سرطانی خود فرد.

این روش شناسایی واقعاً دقیق و قدرتمند است. با این حال، لازم است تومور پس از بررسی آسیب‌شناختی، آزمایش ژنتیکی دیگری نیز داشته باشد و نمونه تومور به‌اندازه‌ای سالم و مناسب باشد که بتوان داده‌های توالی‌یابی شخصی‌سازی‌شده را تولید کرد و بعداً برای پایش خون به کار برد. این موضوع برای بعضی انواع تومور محدودیتی بالقوه است.

در تحلیلی در بیماران سرطان دهان با p16 مثبت، که نشانگر زیستی HPV است، از کارآزمایی NRG-HN002، دکتر Sue S. Yom و همکارانش از دانشگاه California در San Francisco رویکرد دیگری برای پایش ctDNA برگزیدند و بر HPV عامل بیماری تمرکز کردند (خلاصه 6006). به‌طور مشخص‌تر، گروه پژوهش پیش از پرتودرمانی یا شیمی‌پرتودرمانی، هنگام آن و پس از آن، DNA ویروسی HPV تغییریافته در بافت تومور را که در خون گردش می‌کرد پایش کرد.

دکتر Yom گفت: «بررسی HPV ویروسی تغییریافته در بافت تومور به آزمایش مقدار زیادی بافت تومور نیاز ندارد». «همچنین از آزمون‌های ctDNA ارزان‌تر و کارآمدتر است. نقطه‌ضعف آن روشن است: فقط به شناسایی HPV پرخطر اختصاص دارد که در همه سرطان‌های سر و گردن وجود ندارد.»

پایش 1 نشانگر منشأگرفته از تومور در گروه مشخصی از بیماران، بسیار عملی‌تر و مقرون‌به‌صرفه‌تر از ساخت پنل‌های شخصی‌سازی‌شده ctDNA است و به نظر می‌رسد این رویکرد کار می‌کند. البته باید نشانگر زیستی‌ای یافت که بسیار اختصاصی تومور باشد.

پژوهشگران NRG-HN002، 3 یافته مهم گزارش کردند. نخست، بار بیماری (یعنی مرحله T و N) با سطح بالای قطعات ویروسی تغییریافته در بافت تومور پیش از درمان، ارتباطی ضعیف تا متوسط داشت. دوم، شیمی‌پرتودرمانی در مقایسه با پرتودرمانی تنها، 2 هفته پس از درمان به کاهش سریع‌تر این قطعات انجامید. سوم، غیرقابل‌شناسایی بودن قطعات ویروسی تغییریافته در بافت تومور با پیامدهای 2 ساله همبستگی داشت. به‌ویژه، %93,3 تا %95,0 بیمارانی که پس از درمان قطعه ویروسی قابل‌شناسایی نداشتند، طی 2 سال پیگیری دچار عود منطقه‌ای سرطان یا پیشرفت بیماری نشدند.

آینده آزمایش ctDNA

با توجه به پیامدهای مطلوب مرتبط با ctDNA غیرقابل‌شناسایی و پیامدهای کمتر مطلوب مرتبط با ctDNA قابل‌شناسایی پس از درمان قطعی، گام بعدی برای افزایش موفقیت درمان سرطان، اقدام بر اساس این اطلاعات و مداخله با درمان تکمیلی در صورت مناسب بودن است. این گام ممکن است شامل درمان ادجوانت برای بیمارانی با خطر بالای پیشرفت پس از درمان قطعی، یا تشدید درمان برای کسانی باشد که با وجود درمان ادجوانت همچنان در معرض خطر بالای پیشرفت‌اند.

به نظر من، پیام اصلی همه این خلاصه‌ها پیشنهاد فزاینده‌ای است مبنی بر اینکه احتمال تبدیل شدن ctDNA به نشانگر زیستی تازه‌ای که برای اندیشیدن به چگونگی سازگار کردن دستورالعمل‌های ادجوانت از آن استفاده کنیم، بیشتر می‌شود.

*

در ادامه می‌توان وضعیت کاربرد و تأیید بیوپسی‌های مایع در سرطان را دید: