قد تجيب الخزعة السائلة عن أحد أهم أسئلة علاج السرطان
في هذا المقال
الخزعة السائلة تقنية حيوية تتيح، من سوائل الجسم، كشف DNA الخلايا السرطانية، ويُعد الدم أكثر سوائل الجسم استخدامًا لهذا الغرض.
تزداد أهمية الخزعة السائلة يومًا بعد يوم في قرارات العلاج بالأورام. وتملك هذه الوسيلة حاليًا أدلة كافية وصلاحية سريرية من أجل تحديد ملاءمة الأدوية الموجهة للأهداف الجزيئية، وذلك في السرطانات المتقدمة التي شُخّصت بالفعل، عبر رسم الخريطة الجينية للورم وكشف الطفرات المرتبطة بالسرطان على هذا الأساس.
لكن حتى الآن، لم يحصل استخدام قياس DNA الورمي الدائر في الدم (ctDNA) من أجل التشخيص المبكر أو تحديد المرضى مرتفعي خطر نكس السرطان بعد الجراحة على اعتماد FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية).
في السرطانات الصلبة (العضوية) المبكرة والمتقدمة موضعيًا، وبعد العلاجات الرئيسية مثل الجراحة والأشعة، فإن توقع المرض المتبقي وخطر النكس (عودة المرض) باستخدام الخزعة السائلة ينطوي على إمكانات كبيرة.
أظهرت دراسات عديدة على أنواع متعددة من الأورام، قُدمت في مؤتمر ASCO 2022، أن كشف DNA الورمي الدائر بعد العلاج الرئيسي يتنبأ بقوة بالنكس اللاحق للمرض.
قد تساعد هذه الأبحاث اختصاصيي الأورام على اتخاذ قرارات أوعى بشأن مقاربات العلاج المتكيف مع الخطر، بما فيها العلاج المساعد (الوقائي بعد العلاج الرئيسي)، باستخدام DNA الورمي الدائر بوصفه مؤشرًا حيويًا لهذا الغرض.
تمتلك الخزعة السائلة إمكانات هائلة لمراقبة وجود السرطان وعبئه، عبر كشف DNA الورمي الدائر (ctDNA) بسحب دم بسيط. وتكتسب الاستفادة من ctDNA بوصفه مؤشرًا حيويًا للسرطان زخمًا في البيئات السريرية والبحثية. ودفعت التطورات في هذا المجال FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) إلى إصدار دليل حول كيفية استخدام اختبار ctDNA عند تطوير أدوية للأورام المبكرة.
يصف الدليل 3 استخدامات محتملة لـctDNA في اتخاذ قرارات العلاج:
- اختيار المرضى المناسبين لأدوية السرطان الموجهة بناءً على التغيرات الجزيئية؛
- مراقبة استجابة الورم على المستوى الجزيئي عبر المرض المتبقي الأدنى لتحديد خطر النكس؛ و
- توقع النتائج طويلة الأمد للمرض مبكرًا ومتابعة المرضى وفقًا لذلك
ركزت دراسات عديدة قُدمت خلال اجتماع ASCO السنوي 2022 على أنواع أورام متعددة، منها سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (الملخص 6017)، وسرطان الرئة غير صغير الخلايا (الملخص 8534)، وسرطان الثدي (الملخص 103)، وساركوما الأنسجة الرخوة (الملخص 11547)، وسرطان الفم (الملخص 6006)، بهدف استخدام الخزعة السائلة لتحديد المرض المتبقي بعد العلاج الرئيسي.
سلبية ctDNA لا تعني أنك شُفيت، لكن إيجابيته تعني أنك لم تُشفَ.
تُظهر النتائج مجتمعةً قوة كشف ctDNA في الإنذار بتقدم المرض بعد العلاج الشافي؛ وفي حالات كثيرة قبل أشهر من ظهور عودة المرض بوضوح في التصوير أو سريريًا...
دراسات تدعم العلاج المتكيف مع الخطر
أظهرت دراستان على وجه الخصوص الإمكانات الإنذارية لـctDNA (توقع مسار المرض).
في الدراسة الأولى، أجرت الدكتورة Susanne Flach وزملاؤها من جامعة ميونيخ دراسة أتراب مستقبلية أحادية المركز (LIONESS) لدى مرضى بسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق في المراحل I-IVB.
أجروا هذه الدراسة لتحديد ما إذا كان كشف ctDNA بعد الجراحة يصلح مؤشرًا حيويًا للورم المتبقي، ولتقييم قدرته على كشف النكس الجزيئي المبكر قبل النكس المؤكد سريريًا (الملخص 6017).
أظهرت بيانات 46 مريضًا خضعوا لمتابعة متسلسلة لـctDNA في الدم نتائج مختلفة بوضوح وفق حالة ctDNA بعد الجراحة. والأهم أن 69% ممن كانت نتائجهم إيجابية بعد الجراحة (11/16) عانوا نكسًا سريريًا، بينما لوحظ نكس السرطان لدى 0% ممن كانت نتائجهم سلبية (0 من أصل 30) ( P= 0,0000002).
من بين 11 شخصًا عانوا نكسًا سريريًا، كُشف ctDNA قبل التقدم السريري بوسيط 122 يومًا (النطاق: 1-260).
كانت الدراسة الثانية، التي قادها Soyeong Jun من جامعة Stanford وNikhil Shukla من جامعة Indiana، تحليلًا لدراسة BTCRC LUN 16-081 من المرحلة II، التي شملت مرضى بسرطان الرئة غير صغير الخلايا في المرحلة 3.، تلقوا نيفولوماب توطيديًا مع إيبيليموماب أو دونه بعد العلاج الكيميائي الإشعاعي (الملخص 8534). وأظهرت مراقبة ctDNA خلال العلاج التوطيدي أن المرضى الذين أمكن كشفه لديهم (أي الإيجابيين) قبل العلاج المناعي أو خلاله أو بعده حققوا بقاءً أقصر دون تقدم المرض (PFS). وفي المقابل، ارتفعت معدلات PFS لمدة 2 سنة بدرجة مهمة لدى المرضى الذين انخفضت لديهم مستويات ctDNA أو لم تعد قابلة للكشف بعد 1 دورة توطيد، مقارنةً بمن ارتفعت لديهم المستويات (PFS لمدة 24 شهرًا: 0% مقابل 73%، P< .0001)، وكان 91% من المرضى ذوي ctDNA غير القابل للكشف في نهاية التوطيد لا يزالون أحياء بعد 2 سنة من العلاج.
تشير هذه الدراسات إلى أننا قد نبدأ اختيار المرضى الذين يُرجح احتياجهم إلى مزيد من العلاج بدقة. وإذا بقي المرضى إيجابيي ctDNA بعد العلاجات المخطط لها، فربما ينبغي حينها التخطيط لعلاجات إنقاذية.
يجري الفريق حاليًا تجربة سريرية مستقبلية تُكثّف العلاج بإضافة العلاج الكيميائي إلى المناعي لدى المرضى الذين لا يظهر لديهم تجاوب في ctDNA بعد عدة دورات من العلاج المناعي. وقد يتيح تحليل ctDNA تخصيص العلاج، بتسهيل تكثيفه لدى غير المستجيبين و/أو المساعدة على تحديد المدة المثلى للعلاج المناعي لدى المستجيبين.
استخدام ctDNA لتوقع مسار المرض على المدى الطويل
قد تتباين إيجابية ctDNA بعد العلاج كثيرًا بين أنواع الأورام، كما أظهرت دراسة CHiRP بقيادة الدكتورة Marla Lipsyc-Sharf من معهد Dana-Farber للسرطان. واستخدم باحثو CHiRP مراقبة ctDNA لتحديد ما إذا كان كشف المرض المتبقي الأدنى يرتبط بالنكس المتأخر، لدى مرضى شُخّصوا قبل 5 سنوات على الأقل بسرطان ثدي مرتفع الخطورة في المرحلة II/III، إيجابي المستقبلات الهرمونية وسلبي HER2 (الملخص 103).
من بين 83 مريضًا، وُجد ctDNA قابل للقياس لدى 8 (10%) في عينات دم أُخذت بعد 4,9 إلى 20 عامًا من التشخيص. وعلى وجه الخصوص، أصيب 6 من أصل 8 أشخاص ذوي ctDNA القابل للكشف بنكس نقائلي، مع مدة تمهيدية وسيطة قدرها 12.4 شهرًا حتى النكس السريري.
قد نحتاج إلى متابعة الأشخاص مدة أطول، وإلى تكييف بروتوكولات التحري مع بيولوجيا السرطان.
تجدر الإشارة إلى أن المتابعة الروتينية بالتصوير المقطعي المحوسب (BT) لا تُجرى في هذه الفئة، لأن احتمال النكس منخفض جدًا. ولم يُحدد بعد ما إذا كانت مراقبة ctDNA ستقدم بديلًا عمليًا ومناسب التكلفة لتحديد النكس الجزيئي وإتاحة التدخل العلاجي المبكر.
قالت الدكتورة Lipsyc-Sharf: "وفق الإرشادات الحالية، جرت متابعة مرضى دراستنا سريريًا بحثًا عن النكس، لكنهم لم يخضعوا لتقييم بتصوير جسدي متزامن إلى جانب اختبار ctDNA في البلازما". وأضافت: "سيكون من المهم في الدراسات المقبلة فهم عدد المرضى الإيجابيين لـctDNA، دون نكس سريري معروف، الذين لديهم مرض نقائلي قابل للكشف بالمسح رغم عدم وجود دليل على مرض نقائلي في التصوير."
وأشارت الدكتورة Lipsyc-Sharf أيضًا إلى "استمرار التجارب السريرية المستقبلية، وإلى خططها لبحث ما إذا كان التدخل بعد كشف ctDNA يحسن نتائج المرضى الذين ليس لديهم مرض نقائلي قابل للكشف بالمسح"، كما أوضحت.
قوة ctDNA في أنواع الأورام النادرة
بدعم تمويلي من جائزة ASCO للباحث الشاب، أجرى Abdulazeez Salawu وزملاؤه من مركز Princess Margaret للسرطان في تورونتو دراسة استطلاعية حول إمكان تطبيق اختبار ctDNA لدى 10 مرضى بساركوما الأنسجة الرخوة (YDS) المبكرة، لكن مرتفعة خطر النكس (الملخص 11547).
حققت الدراسة نقطة نهايتها الأولية بإظهار القدرة على كشف ctDNA عند التشخيص لدى 70% من المرضى ذوي YDS مرتفعة الخطورة. وبعد الجراحة، كانت النتائج سلبية لدى جميع المرضى. ثم كُشف ctDNA خلال المتابعة لدى 2 من المرضى الذين عانوا لاحقًا نكسًا نقائليًا.
قال الدكتور Salawu: "نظرًا إلى أن YDS مجموعة متغايرة من السرطانات سريريًا وجزيئيًا، فإن المقاربة الشخصية المستنيرة بالورم والمستقلة عن النمط النسيجي، المستخدمة في دراستنا لكشف ctDNA، مناسبة جدًا،". وأضاف: "نتائجنا واعدة لتطوير مؤشر حيوي تشتد الحاجة إليه لتوجيه العلاج وتحسين النتائج العامة لدى هذه الفئة المتغايرة من المرضى، وهذه الدراسة مستمرة."
ينطبق مفهوم ctDNA هذا على نطاق واسع، وقد يفيد في السرطانات النادرة لتسريع تطوير الأدوية. ويمكن إدماج ctDNA في الممارسة الروتينية لمحاولة شفاء مزيد من المرضى بتكييف العلاج مع الخطر، وكذلك لطرح تصاميم دراسات قد تكون فيها سلبية ctDNA مؤشر متابعة جيدًا بعد العلاج، بدلًا من المتابعة الأطول. وبذلك يمكن إجراء التجارب السريرية بسهولة أكبر في السرطانات النادرة وبعدد أقل من المرضى.
متابعة الورم الدائر: اختبار مصمم خصيصًا لـctDNA الخاص بالمريض
استندت معظم دراسات ctDNA المذكورة إلى اختبارات شخصية طُورت باستخدام بيانات تسلسل الإكسوم الكامل المستخلصة من نسيج الورم المأخوذ من كل شخص؛ أي كشف DNA خلايا السرطان الخاصة بذلك الشخص.
هذه وسيلة كشف دقيقة وقوية حقًا. لكنها تتطلب إخضاع الورم لفحص جيني آخر بعد الفحص المرضي، ويجب أن يكون نسيج الورم كافيًا بالفعل لإنتاج بيانات تسلسل شخصية يمكن استخدامها لاحقًا لمراقبة الدم. وهذا قيد محتمل في بعض أنواع الأورام.
في تحليل لتجربة NRG-HN002 لدى مرضى بسرطان الفم الإيجابي لـp16، وهو مؤشر حيوي لـHPV، اتبعت الدكتورة Sue S. Yom وزملاؤها من جامعة California في سان فرانسيسكو مقاربة مختلفة لمراقبة ctDNA، بالتركيز على HPV المسبب للمرض (الملخص 6006). وبصورة أدق، راقب الفريق DNA الخاص بـHPV الفيروسي المعدل بنسيج الورم، والدائر في الدم، قبل العلاج بالأشعة أو العلاج الكيميائي الإشعاعي وخلاله وبعده.
قالت الدكتورة Yom: “لا يتطلب HPV الفيروسي المعدل بنسيج الورم اختبار كميات كبيرة من نسيج الورم”. وأضافت: "كما أنه أقل تكلفة وأكثر كفاءة من اختبارات ctDNA. وعيبه، بطبيعة الحال، أنه يقتصر على كشف HPV مرتفع الخطورة، الذي لا يوجد في جميع سرطانات الرأس والعنق.”
تُعد مراقبة 1 مؤشر مشتق من الورم في فئة محددة من المرضى أكثر ملاءمة وأقل تكلفة بكثير من إنشاء لوحات ctDNA شخصية، ويبدو أن المقاربة تعمل. وبالطبع، يلزم إيجاد مؤشر حيوي شديد النوعية للورم.
أبلغ باحثو NRG-HN002 عن 3 نتائج مهمة. أولًا، ارتبط عبء المرض (أي مرحلتا T وN) ارتباطًا ضعيفًا إلى متوسط بمستويات مرتفعة من الأجزاء الفيروسية المعدلة بنسيج الورم قبل العلاج. وثانيًا، أدى العلاج الكيميائي الإشعاعي إلى انخفاض أسرع في هذه الأجزاء بعد 2 أسبوع من العلاج مقارنةً بالأشعة وحدها. وثالثًا، ارتبط عدم إمكان كشفها بنتائج 2 سنة. وعلى وجه الخصوص، لم يعانِ 93,3% إلى 95,0% من المرضى ذوي الأجزاء الفيروسية غير القابلة للكشف بعد العلاج نكسًا سرطانيًا موضعيًا إقليميًا أو تقدمًا للمرض طوال متابعة 2 سنة.
مستقبل اختبار ctDNA
نظرًا إلى النتائج الإيجابية المرتبطة بعدم إمكان كشف ctDNA، والنتائج الأقل إيجابية المرتبطة بإمكان كشفه بعد العلاج النهائي، فإن الخطوة المقبلة لرفع نجاح علاج السرطان هي التصرف وفق هذه المعلومات والتدخل بعلاج إضافي عند الملاءمة. وقد تشمل هذه الخطوة إعطاء علاج مساعد للمرضى مرتفعي خطر التقدم بعد العلاج النهائي، أو تكثيف العلاج لدى من يبقون مرتفعي الخطر رغم العلاج المساعد.
أعتقد أن الرسالة الرئيسية في جميع هذه الملخصات هي تنامي الدلائل على احتمال أن يصبح ctDNA مؤشرًا حيويًا جديدًا نستخدمه للتفكير في كيفية تكييف إرشادات العلاج المساعد.
*
فيما يلي يمكن الاطلاع على استخدامات الخزعات السائلة في السرطان وحالة اعتمادها:
المصادر
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.