Liquid Biopsy könnte eine der wichtigsten Fragen der Krebsbehandlung beantworten

Die Liquid Biopsy (Flüssigbiopsie) ist eine Biotechnologie, die in Körperflüssigkeiten die DNA von Krebszellen nachweist. Die dafür am häufigsten verwendete Körperflüssigkeit ist Blut.

Die Liquid Biopsy spielt bei Therapieentscheidungen in der Onkologie eine immer wichtigere Rolle. Die Methode wird derzeit verwendet, um die Eignung zielgerichteter Medikamente zu bestimmen, indem sie bei bereits diagnostizierten fortgeschrittenen Krebserkrankungen die genetische Struktur des Tumors abbildet und krebsbezogene Mutationen nachweist. Für diese Anwendung liegen ausreichende Belege und klinische Validität vor.

Bisher ist die Messung zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) zur Früherkennung oder zur Erkennung von Patienten mit hohem Rückfallrisiko nach einer Operation jedoch nicht von der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) zugelassen.

Bei frühen und lokal fortgeschrittenen soliden (Organ-)Tumoren hat die Liquid Biopsy großes Potenzial, nach Hauptbehandlungen wie Operation und Strahlentherapie eine Resterkrankung und das Risiko eines Rückfalls (Wiederauftretens) vorherzusagen.

Mehrere auf dem ASCO-Kongress 2022 vorgestellte Studien zu unterschiedlichen Tumorarten zeigen: Der Nachweis zirkulierender Tumor-DNA nach der Hauptbehandlung sagt ein späteres Wiederauftreten der Erkrankung stark voraus.

Diese Untersuchungen könnten Onkologen helfen, zirkulierende Tumor-DNA für fundiertere Entscheidungen über risikoadaptierte adjuvante (schützende, nach der Hauptbehandlung durchgeführte) Therapien als Biomarker zu verwenden.

Die Liquid Biopsy bietet enormes Potenzial, durch eine einfache Blutentnahme und den Nachweis zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) das Vorhandensein und die Belastung durch Krebs zu überwachen. Die Nutzung von ctDNA als Krebsbiomarker gewinnt in Klinik und Forschung an Bedeutung. Die Fortschritte veranlassten die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde), einen Leitfaden zur Verwendung von ctDNA-Tests bei der Arzneimittelentwicklung für frühe Tumorstadien zu veröffentlichen.

Der Leitfaden beschreibt 3 mögliche Anwendungen von ctDNA für Therapieentscheidungen:

1. Auswahl von Patienten für zielgerichtete Krebsmedikamente anhand molekularer Veränderungen;
2. Überwachung der molekularen Tumorantwort anhand minimaler residualer (verbliebener) Erkrankung, um das Rückfallrisiko zu bestimmen; und
3. Frühe Vorhersage langfristiger Krankheitsverläufe und entsprechende Nachsorge

Mehrere auf der ASCO-Jahrestagung 2022 vorgestellte Studien umfassten verschiedene Tumorarten: Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich (Abstract 6017), nichtkleinzelliger Lungenkrebs (Abstract 8534), Brustkrebs (Abstract 103), Weichteilsarkome (Abstract 11547) und Mundkrebs (Abstract 6006). Sie konzentrierten sich auf die Liquid Biopsy zum Nachweis verbliebener Erkrankung nach der Hauptbehandlung bei diesen unterschiedlichen Tumorarten.

ctDNA-negativ zu sein bedeutet nicht, dass Sie geheilt sind. ctDNA-positiv zu sein bedeutet jedoch, dass Sie nicht geheilt sind.

Zusammen zeigen die Ergebnisse, wie gut der ctDNA-Nachweis eine Krankheitsprogression nach kurativer Behandlung ankündigen kann – häufig Monate bevor ein Rückfall radiologisch oder klinisch erkennbar wird...

Studien zur Unterstützung risikoadaptierter Behandlung

Zwei Studien zeigten besonders das prognostische Potenzial von ctDNA, also die Vorhersage des Krankheitsverlaufs.

In der ersten führten Dr. Susanne Flach von der Universität München und ihr Team eine prospektive Kohortenstudie an einem Zentrum mit Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen im Stadium I-IVB durch (LIONESS).

Sie untersuchten, ob der ctDNA-Nachweis nach der Operation als Biomarker für verbliebenen Tumor dienen kann und ob ctDNA ein frühes molekulares Rezidiv vor einem klinisch bestätigten Rückfall erkennen kann (Abstract 6017).

Die Daten von 46 Patienten mit wiederholter ctDNA-Überwachung im Blut zeigten je nach ctDNA-Status nach der Operation deutlich unterschiedliche Ergebnisse. Entscheidend war: Bei 69% (11/16) der nach der Operation ctDNA-positiven Personen trat ein klinischer Rückfall auf. Bei 0% der ctDNA-negativen Personen wurde ein Krebsrezidiv beobachtet (0 von 30) ( P = 0,0000002).

Bei den 11 Personen mit klinischem Rückfall wurde ctDNA im Median 122 Tage vorher nachgewiesen (Spanne: 1-260).

Die zweite Studie von Soyeong Jun von der Stanford University und Nikhil Shukla von der Indiana University war eine Analyse der Phase-II-Studie BTCRC LUN 16-081 (Abstract 8534). Sie umfasste Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs im 3. Stadium, die nach einer Radiochemotherapie eine Konsolidierung mit nivolumab mit oder ohne ipilimumab erhielten. Während der Konsolidierung zeigte sich bei vor, während oder nach der Immuntherapie nachweisbarer ctDNA (ctDNA-positiv) ein kürzeres progressionsfreies Überleben (PFS). Umgekehrt waren die PFS-Raten nach 2 Jahren bei abnehmender oder nicht nachweisbarer ctDNA nach 1 Konsolidierungszyklus signifikant höher als bei steigenden ctDNA-Werten (PFS nach 24 Monaten: 73% gegenüber 0%, P < 0,0001). Von den Patienten ohne nachweisbare ctDNA am Ende der Konsolidierung lebten 91% noch 2 Jahre nach der Behandlung.

Diese Studien zeigen, dass wir beginnen könnten, Patienten mit wahrscheinlichem weiterem Behandlungsbedarf gezielt auszuwählen. Sind Patienten nach den geplanten Therapien weiterhin ctDNA-positiv, sollten wir möglicherweise Rettungstherapien planen.

Das Team führt derzeit eine prospektive klinische Studie durch, in der bei fehlendem ctDNA-Ansprechen nach einigen Immuntherapiezyklen die Behandlung durch zusätzliche Chemotherapie verstärkt wird. Die ctDNA-Analyse könnte durch Therapieintensivierung bei Nichtansprechenden und/oder durch Bestimmung der optimalen Immuntherapiedauer bei Ansprechenden eine individualisierte Behandlung ermöglichen.

ctDNA zur Vorhersage langfristiger Krankheitsverläufe

Die von Dr. Marla Lipsyc-Sharf am Dana-Farber Cancer Institute geleitete CHiRP-Studie zeigte, dass ctDNA-Positivität nach der Behandlung je nach Tumorart deutlich variieren kann. Untersucht wurden Patienten, bei denen mindestens 5 Jahre zuvor ein Hochrisiko-Brustkrebs im Stadium II/III mit positiven Hormonrezeptoren und negativem HER2 diagnostiziert worden war. Mit ctDNA wurde geprüft, ob minimale residuale (verbliebene) Erkrankung mit späten Rezidiven zusammenhängt (Abstract 103).

Von 83 Patienten hatten 8 (10%) messbare ctDNA in Blutproben, die 4,9 bis 20 Jahre nach der Diagnose entnommen wurden. Von den 8 Personen mit nachweisbarer ctDNA entwickelten insbesondere 6 einen metastatischen Rückfall; der mediane Vorlauf bis zum klinischen Rezidiv betrug 12,4 Monate.

Möglicherweise müssen wir Menschen länger nachbeobachten und die Überwachungsprotokolle an die Biologie des Krebses anpassen.

Da die Rückfallwahrscheinlichkeit sehr gering ist, erfolgt bei dieser Patientengruppe keine routinemäßige Überwachung mittels Computertomografie (CT). Ob ctDNA eine praktikable und kostengünstige Alternative zum Nachweis molekularer Rezidive und zur frühen Behandlung bietet, steht noch nicht fest.

Dr. Lipsyc-Sharf sagte: "Nach den aktuellen Leitlinien wurden die Patienten unserer Studie klinisch auf Rückfälle überwacht, jedoch zusätzlich zum Plasma-ctDNA-Test nicht mit entsprechender Bildgebung des Körpers untersucht". "Künftige Studien müssen klären, wie viele ctDNA-positive Patienten ohne bekannten klinischen Rückfall trotz fehlender bildgebender Hinweise auf Metastasen durch Untersuchung nachweisbare metastatische Erkrankungen haben."

Dr. Lipsyc-Sharf erklärte außerdem: "Prospektive klinische Studien laufen. Geplant ist zu untersuchen, ob ein Eingreifen nach ctDNA-Nachweis die Ergebnisse bei Patienten ohne durch Untersuchung nachweisbare metastatische Erkrankung verbessert".

Die Stärke von ctDNA bei seltenen Tumorarten

Mit Unterstützung des ASCO Young Investigator Award prüften Abdulazeez Salawu vom Princess Margaret Cancer Centre in Toronto und sein Team in einer Pilotstudie bei 10 Patienten mit frühen, aber rückfallgefährdeten Weichteilsarkomen (YDS) die Durchführbarkeit von ctDNA-Tests (Abstract 11547).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Bei 70% der Patienten mit Hochrisiko-YDS ließ sich ctDNA bei der Diagnose nachweisen. Nach der Operation waren alle ctDNA-negativ. Bei 2 Patienten mit späterem metastatischem Rezidiv wurde ctDNA während der Nachbeobachtung entdeckt.

Dr. Salawu sagte: "Da YDS klinisch und molekular eine heterogene Krebsgruppe bilden, ist der in unserer Studie verwendete personalisierte, tumorinformierte und histologieunabhängige Ansatz zur ctDNA-Erkennung sehr geeignet." "Unsere Ergebnisse sind vielversprechend für die Entwicklung eines dringend benötigten Biomarkers, der die Behandlung dieser heterogenen Patientengruppe lenken und die Gesamtergebnisse verbessern könnte. Diese Arbeit läuft weiter."

Dieses ctDNA-Konzept ist breit relevant und könnte zur Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung bei seltenen Krebsarten nützlich sein. ctDNA könnte in die Routine aufgenommen werden, um durch risikoadaptierte Therapie mehr Patienten zu heilen. Auch Studiendesigns wären möglich, bei denen ctDNA-Negativität nach der Behandlung statt längerer Nachbeobachtung als guter Verlaufsmarker dient. Klinische Studien zu seltenen Krebsarten könnten dadurch mit weniger Patienten leichter durchgeführt werden.

Zirkulierenden Tumor verfolgen: maßgeschneiderter Test gegen die eigene ctDNA

Die meisten beschriebenen ctDNA-Studien verwendeten personalisierte Tests, die aus der vollständigen Exomsequenzierung des Tumorgewebes jeder Person entwickelt wurden – also zum Nachweis ihrer eigenen Krebszell-DNA.

Dies ist eine präzise und leistungsfähige Nachweismethode. Sie erfordert jedoch nach der pathologischen Untersuchung einen weiteren genetischen Test des Tumors. Das Tumormaterial muss ausreichend intakt sein, um personalisierte Sequenzdaten zu gewinnen, mit denen später das Blut überwacht werden kann. Dies ist bei manchen Tumorarten eine mögliche Einschränkung.

In einer Analyse der NRG-HN002-Studie bei Patienten mit Mundkrebs und positivem p16, einem HPV-Biomarker, wählten Dr. Sue S. Yom von der University of California in San Francisco und ihr Team einen anderen ctDNA-Ansatz: das krankheitsverursachende HPV (Abstract 6006). Sie überwachten genauer die im Blut zirkulierende, vom Tumorgewebe modifizierte virale HPV-DNA vor, während und nach einer Strahlen- oder Radiochemotherapie.

Dr. Yom sagte: „Vom Tumorgewebe modifiziertes virales HPV erfordert nicht, dass große Mengen Tumorgewebe untersucht werden“. "Es ist außerdem billiger und effizienter als ctDNA-Tests. Nachteilig ist, dass es nur den Nachweis von Hochrisiko-HPV erfasst, das nicht bei allen Kopf-Hals-Tumoren vorkommt.”

Bei einer bestimmten Patientengruppe ist die Überwachung von 1 tumorabgeleiteten Marker wesentlich praktischer und kostengünstiger als personalisierte ctDNA-Panels. Der Ansatz scheint zu funktionieren. Allerdings muss ein sehr tumorspezifischer Biomarker gefunden werden.

Die Forschenden von NRG-HN002 berichteten 3 wichtige Befunde. Erstens hing die Tumorlast (T- und N-Stadium) schwach bis mäßig mit hohen Werten tumorveränderter viraler Fragmente vor der Behandlung zusammen. Zweitens führte Radiochemotherapie gegenüber alleiniger Bestrahlung 2 Wochen nach der Behandlung zu einem schnelleren Rückgang dieser Fragmente. Drittens korrelierte ihre Nichtnachweisbarkeit mit den Ergebnissen nach 2 Jahren. Bei 93,3% bis 95,0% der Patienten ohne nachweisbare virale Fragmente nach der Behandlung trat während der 2-jährigen Nachbeobachtung insbesondere kein regionaler Rückfall oder Fortschreiten der Erkrankung auf.

Die Zukunft der ctDNA-Tests

Angesichts günstiger Ergebnisse bei nicht nachweisbarer ctDNA und ungünstigerer Ergebnisse bei nachweisbarer ctDNA nach definitiver Therapie besteht der nächste Schritt darin, diese Informationen zu nutzen und gegebenenfalls zusätzlich zu behandeln. Dazu könnten adjuvante Therapien bei hohem Progressionsrisiko nach definitiver Behandlung oder eine Intensivierung bei trotz adjuvanter Therapie weiterhin hohem Risiko gehören.

Meines Erachtens ist die zentrale Botschaft all dieser Abstracts der zunehmende Hinweis darauf, dass ctDNA ein neuer Biomarker werden könnte, mit dessen Hilfe wir über die Anpassung adjuvanter Leitlinien nachdenken.

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Nachfolgend sind die Anwendungen und Zulassungen von Liquid Biopsy bei Krebs dargestellt: