Kanser Tedavisinin En Önemli Sorularından Birine Likit Biyopsi Cevap Olabilir

Likit (sıvı) biyopsi, vücut sıvılarından kanser hücrelerinin DNA'sının tespitini sağlayan bir biyoteknolojidir ve bu amaçla en sık kullanılan vücut sıvısı kandır.

Likit biyopsi, onkolojide tedavi kararları için her geçen gün daha kritik bir role sahip olmaktadır. Bu yöntem şu anda moleküler hedeflere yönelik akıllı ilaçların uygunluğunu tespit etmek adına, halihazırda tanı almış ileri evre kanserlerde tümörün genetik yapısını haritalandırmak ve kanserle ilgili mutasyonları saptamak için yeterli kanıta ve klinik geçerliliğe sahiptir.

Bununla birlikte şimdiye kadar dolaşımdaki tümör DNA’sının (ctDNA) ölçümünü, erken tanı veya ameliyat sonrası kanseri tekrarlama riski yüksek hastaları belirlemek için kullanımı FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı almamıştır.

Erken ve bölgesel olarak ilerlemiş solid (organ) kanserlerinde ameliyat ve radyoterapi gibi ana tedaviler sonrası kalıntı hastalığı ve nüks (tekrarlama) riskini tahmin etmek için likit biyopsiyi kullanmanın büyük bir potansiyeli vardır.

ASCO 2022 Kongresi'nde sunulan birden fazla tümör tipi üzerinde yapılan birkaç çalışma, ana tedaviden sonra dolaşımdaki tümör DNA'sının tespitinin, sonraki hastalık nüksünü güçlü bir şekilde öngördüğünü göstermektedir.

Bu araştırmalar, onkologların, riske uyarlanmış adjuvan (ana tedavi sonrası koruyucu) tedavi yaklaşımları hakkında daha bilinçli kararlar vermek için dolaşımdaki tümör DNA'sını bir biyobelirteç olarak kullanmalarına yardımcı olabilir.

Likit biyopsi, basit bir kan alımı yoluyla dolaşımdaki tümör DNA'sının (ctDNA) saptanması yoluyla kanserin varlığını ve yükünü izlemek için muazzam bir potansiyele sahiptir. Bir kanser biyobelirteci olarak ctDNA'dan yararlanmanın cazibesi, klinik ve araştırma ortamlarında ivme kazanıyor ve bu alandaki gelişmeler, FDA'nın (ABD Gıda ve İlaç İdaresi), erken evre tümörler için ilaç geliştirirken ctDNA testinin nasıl kullanılacağına ilişkin bir kılavuz yayımlamasını tetikledi.

Kılavuz, tedaviye karar vermede ctDNA'nın 3 potansiyel kullanımını açıklamaktadır:

1. Moleküler değişikliklere dayalı olarak akıllı kanser ilaçlarına uygun hastaları seçmek;
2. Nüks riskini belirlemek için minimal rezidüel (kalıntı) hastalık aracılığıyla moleküler düzeyde tümör yanıtını izlemek; ve
3. Hastalığın uzun vadeli sonuçlarını erken tahmin etmek ve buna göre hasta takibini yapmak

2022 ASCO Yıllık Toplantısı sırasında sunulan birkaç çalışma, baş-boyun yassı hücreli kanser (Özet 6017), küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (Özet 8534), meme kanseri (Özet 103), yumuşak doku sarkomu (Özet 11547) ve ağız kanseri (Özet 6006) dahil olmak üzere çoklu tümör tiplerinde likit biyopsinin ana tedavi sonrası kalıntı hastalığı belirlemek amacıyla kullanımına odaklandı.

ctDNA-negatif olmak, iyileştiğiniz anlamına gelmez, ancak ctDNA-pozitif olmak, iyileşmediğiniz anlamına gelir.

Toplu olarak, bulgular ctDNA tespitinin, küratif tedaviyi takiben hastalık progresyonunu (ilerlemesini) haber vermedeki gücünü göstermektedir – çoğu durumda, hastalığın tekrarladığı radyolojik veya klinik olarak belirgin hale gelmeden aylar önce...

Riske Uyarlanmış Tedaviyi Destekleyen Çalışmalar

Özellikle iki çalışma, ctDNA'nın prognostik (hastalık gidişatını öngörücü) potansiyelini gösterdi.

İlk çalışmada, Münih Üniversitesi'nden Dr. Susanne Flach ve meslektaşları, evre I-IVB baş ve boyun yassı hücreli kanserli hastalarda tek merkezli bir prospektif kohort çalışması (LIONESS) yürüttüler.

Ameliyat sonrası ctDNA tespitinin, kalıntı tümör için bir biyobelirteç olarak hizmet edip edemeyeceğini belirlemek ve ctDNA'nın klinik olarak doğrulanmış nüksten önce erken moleküler nüksü tespit etme potansiyelini değerlendirmek üzere bu çalışmayı yaptılar (Özet 6017).

Seri şekilde kandan ctDNA izlemesi ile takip edilen 46 hastadan alınan veriler, ameliyattan sonra ctDNA durumuna dayalı olarak belirgin şekilde farklı sonuçlar ortaya çıkardı. En önemlisi, ctDNA ameliyat sonrası için pozitif sonuçlanan bireylerin %69'u (11/16) klinik nüksetme yaşarken, ctDNA-negatif saptanan bireylerin %0'ında kanser tekrarı gözlendi (30'da 0) ( P= 0,0000002).

Klinik nüks yaşayan 11 kişi arasında ctDNA, klinik ilerlemeden önce medyan 122 gün (aralık: 1-260) tespit edildi.

Stanford Üniversitesi'nden Soyeong Jun ve Indiana Üniversitesi'nden Nikhil Shukla tarafından yürütülen ikinci çalışma, 3. evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan ve kemoradyoterapiden sonra ipilimumab ile veya ipilimumab olmadan konsolidasyon nivolumab tedavisi alan hastaların katıldığı faz-II BTCRC LUN 16-081 çalışmasının bir analiziydi (Özet 8534). Konsolidasyon tedavisi boyunca ctDNA izlemesi, immünoterapi tedavisi öncesinde, sırasında veya sonrasında saptanabilir ctDNA'sı olan (yani ctDNA-pozitif) hastaların daha kısa ilerlemesiz sağkalım (PFS) sonuçlarına sahip olduğunu gösterdi. Tersine, 2 yıllık PFS oranları, artan ctDNA seviyeleri olan hastalara kıyasla 1 döngü konsolidasyondan sonra azalan veya saptanamayan ctDNA seviyeleri olan hastalarda anlamlı olarak daha yüksekti (24 aylık PFS: %0'a karşı %73, P< .0001) ve konsolidasyonun sonunda saptanamayan ctDNA'lı hastaların %91'i tedaviden 2 yıl sonra hala hayattaydı.

Bu çalışmalar, muhtemelen daha fazla tedaviye ihtiyaç duyan hastaları doğru bir şekilde seçmeye başlayabileceğimizi gösteriyor. Planlanan tedavilerden sonra hastalar hala ctDNA-pozitifse, belki o zaman kurtarma tedavileri planlamalıyız.

Ekip şu anda birkaç immünoterapi döngüsünden sonra ctDNA yanıtı olmayan hastalarda immünoterapiye kemoterapi ekleyerek tedaviyi hızlandıran ileriye dönük bir klinik çalışma yürütüyor. ctDNA analizi, yanıt vermeyenlerde tedavi artışını kolaylaştırarak ve/veya yanıt verenlerde immünoterapi tedavisinin optimal süresini belirlemeye yardımcı olarak tedavinin kişiselleşmesine olanak sağlayabilir.

Uzun Vadeli Hastalık Gidişatını Öngörmek için ctDNA Kullanımı

Dana-Farber Kanser Enstitüsü'nden Dr. Marla Lipsyc-Sharf tarafından yönetilen CHiRP çalışmasında gösterildiği gibi, tedavi sonrası ctDNA pozitifliği, tümör tipleri arasında önemli ölçüde değişebilir. CHiRP araştırmacıları, en az 5 yıl önce yüksek riskli evre II/III hormon reseptörü pozitif, HER2 negatif meme kanseri teşhisi konan hastalarda minimal rezidüel (kalıntı) hastalık tespitinin geç nüks olaylarıyla ilişkili olup olmadığını belirlemek için ctDNA izlemeyi kullandılar (Özet 103).

83 hastadan oluşan hastadan 8'inde (%10) teşhisten 4,9 ila 20 yıl sonra alınan kan numunelerinde ölçülebilir ctDNA vardı. Özellikle, saptanabilir ctDNA'sı olan 8 kişiden 6'sı, klinik nükse kadar ortanca 12.4 aylık bir hazırlık süresiyle metastatik nüks geliştirdi.

İnsanları daha uzun süre takip etmemiz gerekebilir ve tarama protokollerini kanserin biyolojisine uyarlamamız gerekebilir.

Not olarak, nüks olasılığı çok düşük olduğundan, bu hasta grubunda rutin bilgisayarlı-tomografi (BT) izlemesi yapılmaz. ctDNA izlemesinin moleküler nüksü belirlemek ve erken tedavi müdahalesine izin vermek için uygulanabilir, uygun maliyetli bir alternatif sunup sunmayacağı henüz belirlenmemiştir.

Dr. Lipsyc-Sharf, "Mevcut kılavuzlara göre, çalışmamızdaki hastalar nüks açısından klinik olarak takip edildi, ancak plazma ctDNA testinin yanı sıra uyumlu vücut görüntüleme ile değerlendirilmedi" dedi. "Gelecekteki çalışmalarda, bilinen klinik nüksü olmayan kaç ctDNA-pozitif hastanın, görüntülemede metastatik hastalık kanıtı olmamasına karşın taramayla saptanabilir metastatik hastalığı olduğunu anlamak önemli olacaktır."

Dr. Lipsyc-Sharf ayrıca "prospektif klinik denemelerin devam ettiğini ve ctDNA tespiti sonrası müdahalenin taramayla saptanabilir metastatik hastalığı olmayan hastalarda hasta sonuçlarını iyileştirip iyileştirmediğini araştırmayı planladığını" belirtti.

Nadir Tümör Tiplerinde ctDNA'nın Gücü

ASCO Genç Araştırmacı Ödülü'nün finansman desteğiyle, Toronto'daki Princess Margaret Kanser Merkezi'nden Abdulazeez Salawu ve meslektaşları, erken evre fakat tekrar açısından yüksek riskli yumuşak doku sarkomlu (YDS) 10 hastada ctDNA testinin uygulanabilirliği konusunda bir pilot çalışma yürüttüler (Özet 11547).

Çalışma, tanı anında yüksek riskli YDS'li hastaların %70'inde ctDNA'yı tespit etme yeteneğini göstererek birincil son noktasına ulaştı. Ameliyattan sonra, tüm hastalarda ctDNA açısından negatif idi. Daha sonra metastatik nüks yaşayan 2 hastada takip sırasında ctDNA tespit edildi.

Dr. Salawu, "YDS'nin klinik ve moleküler olarak karma bir kanser grubu olduğu göz önüne alındığında, çalışmamızda kullanılan ctDNA saptamasına yönelik kişiselleştirilmiş, tümör bilgili, histolojiden-bağımsız yaklaşım çok uygundur," dedi. "Sonuçlarımız, bu karma hasta grubunda tedaviye rehberlik etmek ve genel sonuçları iyileştirmek için çok ihtiyaç duyulan bir biyobelirteç geliştirilmesi için umut vericidir ve bu çalışma devam etmektedir."

Bu ctDNA kavramı geniş ölçüde alakalı ve ilaç gelişimini hızlandırmak için nadir kanserlerde faydalı olabilir. ctDNA, hem tedaviyi riske uyarlayarak daha fazla hastayı iyileştirmeye çalışmak için hem de potansiyel olarak daha uzun takip yerine ctDNA negatifliğinin tedavi sonrası iyi bir takip belirteci olabileceği çalışma tasarımlarını tanıtmak için rutin uygulamaya dahil edilebilir. Böylelikle nadir kanserlerde daha az hasta sayısı ile klinik çalışmalar daha kolay yapılabilir.

Dolaşımdaki Tümörün Takibi: Hastanın Kendi ctDNA'sına Karşı Ismarlama Test

Tanımlanan ctDNA çalışmalarının çoğu, her bir kişiden alınan tümör dokusundan elde edilen tam ekzom dizileme verileri kullanılarak geliştirilen kişiselleştirilmiş ctDNA tahlillerine dayanıyordu; yani kişinin kendi kanser hücre DNA tespiti.

Bu gerçekten isabetli ve güçlü bir tespit yöntemidir. Ancak tümörün patolojik incelemeden sonra başka bir genetik teste tabi tutulmasını gerektirir ve tümörün, daha sonra kanı izlemek için kullanabileceğiniz kişiselleştirilmiş sıralama verilerini gerçekten oluşturacak kadar sağlam olması gerekiyor. Bu, bazı tümör tiplerinde potansiyel bir sınırlamadır.

Bir HPV biyobelirteci olan p16-pozitif ağız kanserli hastaların NRG-HN002 denemesinin bir analizinde, San Francisco California Üniversitesi'nden Dr. Sue S. Yom ve meslektaşları, ctDNA izlemeye farklı bir yaklaşım benimsedi, hastalığa neden olan HPV'ye odaklandı (Özet 6006). Daha spesifik olarak, araştırma ekibi radyoterapi veya kemoradyoterapi tedavisi öncesinde, sırasında ve sonrasında kanda dolaşan tümör dokusu modifiye viral HPV DNA'sını izledi.

Dr. Yom, “Tümör dokusu modifiye viral HPV, büyük miktarda tümör dokusu test edilmesini gerektirmez” dedi. "Ayrıca ctDNA tahlillerinden daha ucuz ve daha verimli. Dezavantajı, açıkçası, baş ve boyun kanserlerinin hepsinde bulunmayan sadece yüksek riskli HPV tespitine özgü olmasıdır.”

Belirli bir hasta grubunda tümör kaynaklı 1 belirteci izlemenin, kişiselleştirilmiş ctDNA panelleri oluşturmaktan çok daha uygun ve uygun maliyetlidir ve yaklaşım işe yarıyor gibi görünüyor. Tabi, tümöre oldukça özgü bir biyobelirteç bulmak gerekiyor.

NRG-HN002 araştırmacıları 3 önemli bulgu bildirdi. İlk olarak, hastalık yükü (yani, T ve N evresi), tedavi öncesi yüksek tümör dokusu modifiye viral parçaların seviyeleri ile zayıf ila orta derecede ilişkiliydi. İkincisi, kemoradyoterapi, tek başına radyasyona kıyasla tedaviden 2 hafta sonra tümör dokusu modifiye viral parçalarda daha hızlı bir düşüşe yol açtı. Üçüncüsü, tümör dokusu modifiye viral parçalarların saptanamazlığı 2 yıllık sonuçlarla koreledir. Özellikle, tedavi sonrası saptanamayan viral parçası olan hastaların %93,3 ila %95,0'ı 2 yıllık takip boyunca bölgesel kanser tekrarı veya hastalık ilerlemesi yaşamamıştır.

ctDNA Testinin Geleceği

Tespit edilemeyen ctDNA ile ilişkili olumlu sonuçlar ve kesin tedaviyi takiben tespit edilebilir ctDNA ile ilişkili daha az olumlu sonuçlar göz önüne alındığında, kanser tedavi başarısını artımada bir sonraki adım, bu bilgilere göre hareket etmek ve uygun olduğunda ek tedavi ile müdahale etmektir. Bu adım, kesin tedaviden sonra yüksek progresyon riski taşıyan hastalara adjuvan tedavinin uygulanmasını içerebilir veya adjuvan tedaviye rağmen yüksek progresyon riski altında kalan hastalar için tedavinin yoğunlaştırılmasını içerebilir.

Bence tüm bu özetlerdeki ana mesaj, ctDNA'nın adjuvan yönergelerini nasıl uyarlayacağımız hakkında düşünmek için kullanacağımız yeni bir biyobelirteç haline gelme ihtimalinin arttığı yönündeki artan bir öneridir.

*

Aşağıda, likit biyopsilerin kanserde kullanım ve onay durumları görülebilir: