საიდუმლო აგენტივით მოქმედი ექსტრაქრომოსომული დნმ-ის აღმოჩენამ კიბოს მკურნალობის პერსპექტივები გახსნა
ამ სტატიაში
ექსტრაქრომოსომული დნმ (extra-chromosomal DNA = ecDNA) ბოლო დრომდე უჯრედების უგულებელყოფილი დნმ-ის ფრაგმენტები იყო და ნათლად არ ვიცოდით, რას ემსახურებოდა ეს პატარა ელემენტები. ახალმა კვლევამ კიბოს მიერ პრეპარატებისადმი რეზისტენტობის შეძენასა და გავრცელებაში ecDNA-ის მეტად მნიშვნელოვანი როლი გამოავლინა.
ქრომოსომისგარე დნმ-ადაც წოდებული ექსტრაქრომოსომული დნმ (ecDNA) უჯრედში ქრომოსომების გარეთ არსებული დნმ-ის ფრაგმენტებია. ქრომოსომები უჯრედის ბუნებრივ აგებულებასა და ფუნქციას განსაზღვრავს, ecDNA კი ქრომოსომების გარეთ შენახული დნმ-ის ფრაგმენტებია. უჯრედის გაყოფისას ecDNA შეიძლება გამრავლდეს და ქრომოსომების გარეთ განსხვავებულ გენეტიკურ მასალას შეიცავდეს. ამიტომ ecDNA-ს შეუძლია კიბოს გამომწვევი ონკოგენებისა და კიბოსთან დაკავშირებული სხვა გენეტიკური ცვლილებების ტარება და სიმსივნეებისთვის კიბოს პრეპარატებისადმი რეზისტენტობის შეძენის ხელშეწყობა.
აღმოჩენა, რომელმაც შეიძლება კიბოს მკურნალობა შეცვალოს
ვარაუდობენ, რომ ბირთვის შიგნით ან გარეთ არსებული დნმ-ის ამ ფრაგმენტების მოქმედების შეჩერებამ ზოგი აგრესიული კიბოს მკურნალობაში გარღვევა შეიძლება მოახდინოს. ამ სტატიაში განხილულ, Nature Genetics ჟურნალში გამოქვეყნებულ კვლევაში შეამჩნიეს, რომ ecDNA-ს ქრომოსომიდან განცალკევებით შეუძლია კიბოს გამომწვევი გენური ქცევის გამოვლენა.
ზემოთ, კიბოს უჯრედის ბირთვის სკანირებადი ელექტრონული მიკროსკოპის გამოსახულებაზე, ნორმალური ქრომოსომები ლურჯი ისრებით, წრიული ექსტრაქრომოსომული დნმ კი ნარინჯისფერი ისრებით არის ნაჩვენები. (წყარო: Paul Mischel, UC San Diego)
გასულ წლებში მკვლევრებმა აჩვენეს, რომ უჯრედში ზოგი გენი ფუნქციას კარგავს ან აქტიურდება, რაც უჯრედის უწესრიგო გაყოფასა და სიმსივნის წარმოქმნას იწვევს. ამ გენებს, რომელთა ნორმალური ფუნქციის ცვლილებამაც შეიძლება კიბო გამოიწვიოს, ონკოგენები ეწოდება.
ნორმალური უჯრედების მუშაობისას დნმ-ის გენები განსაზღვრული თანმიმდევრობით უნდა გააქტიურდეს, ხოლო გაყოფით წარმოქმნილი ახალი უჯრედები ფუნქციური უნდა იყოს. თუმცა ონკოგენების გააქტიურების ან მათი ასლების რაოდენობის ზრდის შედეგად უჯრედის ნორმალური მოქმედება ირღვევა და უჯრედები არანორმალურად იყოფა.
ონკოგენები — მნიშვნელოვანი მონაწილეები მკურნალობისადმი რეზისტენტობის განვითარებაში
ონკოგენები მნიშვნელოვანია, როგორც კიბოს მკურნალობისადმი რეზისტენტობის ჩამოყალიბების ერთ-ერთი მიზეზი. მედიკამენტური მკურნალობისას მათ შეუძლიათ უჯრედში დაკარგული ან გაუვნებელყოფილი ცილების ჩანაცვლება და უჯრედის კიბოს გამომწვევი ქცევის გაგრძელება. ამიტომ ონკოგენების უჯრედიდან სრული მოცილება ან მათი მოქმედების აღმოფხვრა კიბოს უფრო ეფექტიანი მკურნალობის შექმნას შეიძლება დაეხმაროს.
საკითხის უკეთ გასაგებად კიბოსთან დაკავშირებული გენები მოკლედ ჩამოვთვალოთ:
ონკოგენები ecDNA-ში იმალება
მკვლევრებმა აჩვენეს, რომ ონკოგენები კიბოს პრეპარატებს თავს არიდებს, პრეპარატთან ურთიერთქმედებისას უჯრედში ქრება და ecDNA-ში იმალება. მათი ხელახლა გამოჩენა, თუ კიბოს მკურნალობა აღარ გრძელდება, და ნებისმიერ პირობასთან შეგუება ecDNA-ის აგებულების გაგების გადამწყვეტ მნიშვნელობაზე მიუთითებს. მკვლევრები ხაზს უსვამენ, რომ შემდეგი ნაბიჯი უჯრედიდან ecDNA-ის მოცილება და მის შემადგენლობაში არსებული ცილის ფუნქციის დამრღვევი პრეპარატების შექმნაა.
ონკოგენებს უჯრედში დაკარგული ან გაუვნებელყოფილი ცილების ჩანაცვლება და უჯრედის კიბოს გამომწვევი ქცევის გაგრძელება შეუძლია. ამიტომ ecDNA-ის შემადგენლობაში არსებული ცილის ფუნქციის დამრღვევი პრეპარატების შექმნამ შეიძლება კიბოს უფრო ეფექტიანი მკურნალობის ჩამოყალიბებას შეუწყოს ხელი.
ექსტრაქრომოსომული დნმ-ის როლი ადრეული დასაწყისის კიბოებში
როგორც ვიცით, კიბო დნმ-ში წარმოქმნილი დეფექტების დაგროვებით გამოწვეული მდგომარეობაა. ამიტომაც კიბოს ყველაზე მნიშვნელოვანი რისკფაქტორი ასაკია. მაშ, ასეთ შემთხვევაში რატომ ემართებათ ბავშვებს კიბო ან რით განსხვავდება ადრეული დასაწყისის კიბოების წარმოქმნის მექანიზმები? ecDNA ამ კითხვებზე მნიშვნელოვან პასუხებს შეიცავს.
ecDNA იმ სტრუქტურებს შორისაა, რომლებიც ბავშვობის კიბოებსა და ადრეული დასაწყისის კიბოებს სწრაფ ევოლუციაში ეხმარება. ecDNA კიბოს უჯრედების დნმ-ისგან განცალკევებული ფრაგმენტია, რომელიც ნორმალური ქრომოსომების მსგავსად მემკვიდრეობითი გზით არ რეპლიცირდება და უჯრედებს შორის მოძრაობს. ეს თვისება კიბოს უჯრედებს სწრაფი ადაპტაციისა და მკურნალობისადმი რეზისტენტობის შეძენის საშუალებას აძლევს. ამ სფეროს წამყვანი კიბოს მკვლევარი და ექიმი Paul Mischel და მისი გუნდი ecDNA-ის როლს ბავშვობისა და ადრეული დასაწყისის კიბოებში იკვლევენ; ამ მიმართულების კვლევები შეიძლება უფრო ეფექტიანი მკურნალობის შექმნას დაეხმაროს.
კიბოს ევოლუციის მამოძრავებელი გონების დაჭერა
კიბოს უჯრედები სწრაფ ევოლუციურ ცვლილებებს განიცდის.
Paul Mischel-ისა და მისი გუნდის მიერ აღმოჩენილი მონაცემები აჩვენებს, რომ ექსტრაქრომოსომული დნმ არის ფენომენი, რომელიც კიბოს უჯრედების სწრაფ ევოლუციასა და მკურნალობისადმი რეზისტენტობის შეძენას იწვევს. ონკოგენებს შეუძლიათ უჯრედში დაკარგული ან გაუვნებელყოფილი ცილების ჩანაცვლება და კიბოს გამომწვევი ქცევის გაგრძელება. ეს აჩვენებს, რომ ქრომოსომების გარეთ არსებული და სწრაფად გამრავლებადი ecDNA-ები კიბოს ევოლუციის ცენტრშია და მკურნალობისადმი რეზისტენტობას განაპირობებს.
ყურადღებას ecDNA-ის ქვეტიპიც იქცევს: eccDNA
eccDNA (extra-chromosomal circular DNA) ecDNA-ის ქვეტიპია და უჯრედში წრიული ფორმის დამატებით დნმ-ს აღნიშნავს. ecDNA-ის მსგავსად, eccDNA-მ შეიძლება კიბოს უჯრედების სწრაფი ევოლუცია და მკურნალობისადმი რეზისტენტობა გამოიწვიოს.
ორივე ტერმინი გამოიყენება კიბოს უჯრედების სწრაფი ევოლუციისა და მკურნალობისადმი რეზისტენტობის ასახსნელად და კიბოს გენეტიკასა და მკურნალობაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს.
დიდი ზომის ecDNA-ისგან განსხვავებით, პატარა eccDNA ბევრად უფრო ფართოდ გვხვდება. ადამიანთა უჯრედებში eccDNA-ის მოსალოდნელზე ხშირ ფენომენად არსებობისა და მისი შესაძლო მნიშვნელოვანი ფუნქციების ჩვენება დნმ-ის სეკვენირების ტექნიკის წინსვლის დახმარებით დაიწყო. თეორიულად, eccDNA-ის ფუნქციებს შორის შეიძლება ჩამოვთვალოთ:
- კიბოში — გენეტიკური ჰეტეროგენულობის წარმოქმნა და სიმსივნის ევოლუცია; განსაკუთრებით ონკოგენებისა და პრეპარატებისადმი რეზისტენტობის გამომწვევი გენების ამპლიფიკაცია,
- მარეგულირებელი რნმ-ების ექსპრესია,
- ტრანსკრიფციის ფაქტორებისთვის მოლეკულური ღრუბლის ფუნქციის შესრულება,
- უჯრედშორისი კომუნიკაცია,
- დაბერების პროცესი,
- თანდაყოლილი იმუნური სისტემის გააქტიურება
ექსტრაქრომოსომული წრიული დნმ-ის როლები კარცინოგენეზში (კიბოს წარმოქმნის პროცესში). ბოლო დროის მრავალმა კვლევამ აჩვენა მისი მზარდი მნიშვნელობა კიბოს კვლევასა და მკურნალობაში ონკოგენური თვისებებისა და მარეგულირებელი შესაძლებლობების მხრივ.
eccDNA-ები არ არის იმდენად გრძელი, რომ ცილის მაკოდირებელი გენები შეიცავდეს, თუმცა მათი სიგრძე მარეგულირებელი რნმ-ების კოდირებისთვის საკმარისია. microDNA-ებს (ასე ეწოდება eccDNA კლასის 100-1000 ფუძეთა წყვილისგან შედგენილ წრიულ დნმ-ს) მოლეკულური ღრუბლების ფუნქციის შესრულება შეუძლია (Molecular sponge — მოლეკულურ დონეზე ერთი მოლეკულის მეორის მიერ დაჭერა, შეკავება და მისი ზემოქმედების აღმოფხვრა; ტრანსკრიფციის ფაქტორების დაჭერით გენების ექსპრესიის არაპირდაპირი კონტროლი). Kumar P.-მ და თანაავტორებმა აჩვენეს, რომ მიკროდნმ ადამიანის სისხლში ცირკულირებადი დნმ-ის სახით არსებობს. წრიული დნმ-ის ხაზოვან დნმ-ზე მეტი სტაბილურობა თხევად ბიოფსიებში ბიომარკერად გამოყენების პოტენციალზე მიუთითებს. აქ გადამწყვეტია კიბოს უჯრედებიდან გამოთავისუფლებული წრიული დნმ-ის ნორმალური უჯრედებიდან გამოთავისუფლებულისგან გარჩევა უჯრედებისგან თავისუფალ გარემოში (პლაზმაში ან შრატში). კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი საკითხია: თუ ეს მიკროდნმ სხვა უჯრედებს შიგნით შეაქვს და ამუშავებს, უჯრედშორისი კომუნიკაციის გზებს შეიძლება ახალი გზა დაემატოს.
შედეგი
შეჯამების სახით, ეს კვლევა ნათლად აჩვენებს, რომ ქრომოსომისგარე დნმ-ს შეუძლია კიბოს გამომწვევი ონკოგენების ტარება და სიმსივნეებისთვის კიბოს პრეპარატებისადმი რეზისტენტობის შეძენა. ის ასევე აღწერს, რომ ონკოგენები უჯრედში შეიძლება გაქრეს, ecDNA-ში დაიმალოს და ხელახლა გამოჩნდეს, როცა კიბოს მკურნალობა არაეფექტიანი გახდება. კვლევა ახალ პერსპექტივებს ხსნის, რომ მომავალში ecDNA კიბოს მკურნალობის მნიშვნელოვანი სამიზნე იქნება.
წყაროები
2. Yan, Y., Guo, G., Huang, J. et al. Current understanding of extrachromosomal circular DNA in cancer pathogenesis and therapeutic resistance. J Hematol Oncol 13, 124 (2020). https://doi.org/10.1186/s13045-020-00960-9
3. Koche, R.P., Rodriguez-Fos, E., Helmsauer, K. et al. Extrachromosomal circular DNA drives oncogenic genome remodeling in neuroblastoma. Nature Genetics, 2019 წლის 16 დეკემბერი.
4. Paulsen T, Kumar P, Koseoglu MM, Dutta A. Discoveries of Extrachromosomal Circles of DNA in Normal and Tumor Cells. Trends Genet. 2018.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.