Gizli Agent Kimi İşləyən Ekstraxromosomal DNT-nin Kəşfi ilə Xərçəng Müalicəsində Yeni Üfüqlər Açıldı

Ekstraxromosomal DNT (extra-chromosomal DNA= ecDNA) yaxın vaxtadək hüceyrələrin diqqətdən kənarda qalan DNT hissəcikləri idi və bu kiçik elementlərin nə işə yaradığına dair dəqiq məlumatımız yox idi. Yeni bir tədqiqat xərçənglərin dərmanlara qarşı müqavimət qazanıb yayılmasında ecDNA-ların çox mühüm rol oynadığını aşkar etdi.

Xromosomdankənar da adlandırılan ekstraxromosomal DNT (ecDNA) hüceyrədəki xromosomlardan kənarda yerləşən DNT hissəcikləridir. Xromosomlar hüceyrənin təbii quruluşunu və funksiyasını müəyyən edərkən, ecDNA xromosomlardan kənarda saxlanılan DNT hissəcikləridir. ecDNA hüceyrə bölünməsi zamanı çoxala və xromosomlardan kənarda fərqli genetik material daşıya bilər. Buna görə ecDNA xərçəngə səbəb ola biləcək onkogenləri və xərçənglə əlaqəli digər genetik dəyişiklikləri daşıya, şişlərin xərçəng dərmanlarına qarşı müqavimət qazanmasını təmin edə bilər.

Xərçəng Müalicəsini Dəyişdirə Biləcək Kəşf

Nüvənin daxilində və ya xaricində yerləşə bilən bu DNT hissəciklərinin fəaliyyətinin qarşısının alınmasının bəzi aqressiv xərçəng növlərinin müalicəsində yeni mərhələ aça biləcəyi düşünülür. Yazımızın mövzusu olan və Nature Genetics jurnalında dərc edilmiş tədqiqatda ecDNA-nın özünü xromosomdan ayıraraq xərçəngə səbəb ola biləcək gen davranışları göstərə bildiyi müşahidə edildi.

Yuxarıda xərçəng hüceyrəsinin nüvəsinin daxilini göstərən bu skanedici elektron mikroskopu görüntüsündə normal xromosomlar mavi oxlarla, dairəvi ekstraxromosomal DNT isə narıncı oxlarla göstərilir. (Mənbə: Paul Mischel, UC San Diego)

Əvvəlki illərdə tədqiqatçılar hüceyrədəki bəzi genlərin funksiyasını itirməsi və ya aktivləşməsi nəticəsində hüceyrənin nizamsız bölünüb şiş yaranmasına səbəb olduğunu göstərmişdilər. Normal funksiyası dəyişdikdə xərçəngə səbəb ola bilən bu genlərə onkogen deyilir.

Normal hüceyrələrin fəaliyyəti zamanı DNT-dəki genlərin müəyyən ardıcıllıqla aktivləşməsi və hüceyrənin bölünməsi nəticəsində yaranan yeni hüceyrələrin funksional olması lazımdır. Lakin onkogenlərin aktivləşməsi və ya nüsxə sayının artması nəticəsində hüceyrənin normal fəaliyyəti pozulur və hüceyrələr anormal şəkildə bölünməyə başlayır.

Müalicəyə Müqavimətin İnkişafında Mühüm Amil Kimi Onkogenlər

Onkogenlər xərçəng müalicələrinə qarşı müqavimətin yaranmasının bir səbəbi kimi əhəmiyyətlidir. Dərman müalicəsi zamanı onkogenlər hüceyrədə yox olan və ya təsirsizləşən zülalların yerini tuta və hüceyrənin xərçəngə səbəb olan davranışını davam etdirməsinə səbəb ola bilər. Buna görə onkogenlərin hüceyrədən tamamilə yox edilməsi və ya təsirlərinin aradan qaldırılması xərçəngə qarşı daha effektiv müalicənin yaranmasına kömək edə bilər.

Onkogenlər ecDNA-nın İçində Gizlənir

Tədqiqatçılar onkogenlərin xərçəng dərmanlarından yayındığını, dərmanla qarşılıqlı təsir zamanı hüceyrədə yox olub ecDNA-nın içində gizləndiyini ortaya qoydular. Xərçəng müalicəsi davam etmədikdə onkogenlərin yenidən ortaya çıxa və hər şəraitə uyğunlaşa bilməsi ecDNA-nın quruluşunu başa düşməyin həlledici olduğunu göstərir. Tədqiqatçılar növbəti addımın hüceyrədən ecDNA-nın yox edilməsi və onun quruluşundakı zülalın funksiyasını pozmağa yönəlmiş dərmanların hazırlanması olduğunu vurğulayırlar.

Onkogenlər hüceyrədə yox olan və ya təsirsizləşən zülalların yerini tutaraq hüceyrənin xərçəngə səbəb olan davranışını davam etdirə bilər. Buna görə ecDNA-nın quruluşundakı zülalın funksiyasını pozmağa yönəlmiş dərmanların hazırlanması xərçəngə qarşı daha effektiv müalicənin yaranmasına kömək edə bilər.

Erkən Başlayan Xərçənglərdə Ekstraxromosomal DNT-nin Rolu

Bildiyimiz kimi, xərçəng DNT-də yaranan qüsurların toplanmasından qaynaqlanan vəziyyətdir. Buna görə də xərçəng üçün ən mühüm risk amili yaşdır. Bəs belə olduğu halda uşaqlar niyə xərçəng olur və ya erkən başlayan xərçənglərin yaranma mexanizmlərində hansı fərqlər var? ecDNA bu suallar üçün mühüm cavablar daşıyır.

ecDNA uşaqlıq çağı xərçənglərinin və erkən başlayan xərçənglərin sürətlə təkamül etməsinə kömək edən strukturlar arasındadır. ecDNA normal xromosomlar kimi irsiyyət yolu ilə replikasiya olunmayan, hüceyrələr arasında dolaşan, xərçəng hüceyrələrinin DNT-sindən ayrı bir parçadır. ecDNA-nın bu xüsusiyyəti xərçəng hüceyrələrinin sürətlə uyğunlaşmasına və müalicələrə müqavimət qazanmasına imkan yaradır. Bu sahənin qabaqcıl xərçəng tədqiqatçısı və həkim Paul Mischel və heyəti ecDNA-nın uşaqlıq çağı xərçənglərində və erkən başlayan xərçənglərdə necə rol oynadığını araşdırır; bu mövzudakı tədqiqatlar daha effektiv müalicələrin hazırlanmasına kömək edə bilər.

Xərçəng Təkamülünün Arxasındakı Beyni Tutmaq

Xərçəng hüceyrələri sürətlə təkamül dəyişikliklərinə uğrayır.

Paul Mischel və heyətinin kəşf etdiyi bu məlumatlar ekstraxromosomal DNT-nin xərçəng hüceyrələrinin sürətlə təkamül etməsinə və müalicəyə müqavimət qazanmasına səbəb olan fenomen olduğunu göstərir. Onkogenlər hüceyrədə yox olan və ya təsirsizləşən zülalların yerini tutaraq hüceyrənin xərçəngə səbəb olan davranışını davam etdirə bilər. Bu da xromosomlardan kənarda yerləşən və sürətlə çoxalan ecDNA-ların xərçəng təkamülünün mərkəzində yer aldığını və müalicəyə müqavimət qazanmasına səbəb olduğunu göstərir.

ecDNA-nın Bir Alt Növü də Diqqət Çəkir: eccDNA

eccDNA (extra-chromosomal circular DNA) ecDNA-nın bir alt növüdür və hüceyrə daxilində halqavari şəkildəki əlavə DNT-ləri ifadə edir. eccDNA ecDNA kimi xərçəng hüceyrələrinin sürətlə təkamül etməsinə və müalicəyə müqavimət göstərməsinə səbəb ola bilər.

Hər iki termin xərçəng hüceyrələrinin sürətli təkamülünü və müalicəyə müqavimətini izah etmək üçün istifadə olunur və bu terminlər xərçəng genetikası və müalicəsi sahəsində mühüm rol oynayır.

Böyük ecDNA-lardan fərqli olaraq kiçik eccDNA-lar daha geniş yayılmış şəkildə rast gəlinir. eccDNA-ların insan hüceyrələrində düşünüləndən daha tez-tez baş verən fenomen olduğu və mühüm vəzifələr daşıya biləcəyi DNT ardıcıllığının müəyyənləşdirilməsi üsullarının inkişafı ilə göstərilməyə başlandı. Nəzəri olaraq eccDNA-ların vəzifələri arasında bunlar sadalana bilər:

• Xərçəngdə genetik heterogenliyin yaranması və şiş təkamülünün baş verməsi; xüsusilə onkogenlərin və dərman müqavimətinə səbəb olan genlərin amplifikasiyası,
• Tənzimləyici RNA-ların ekspressiyası,
• Transkripsiya faktorları üçün molekulyar süngər rolunu oynamaq,
• Hüceyrələrarası rabitə,
• Yaşlanma prosesi,
• Anadangəlmə immun sisteminin aktivləşdirilməsi

eccDNA-lar zülal kodlayan genlər daşıyacaq qədər uzun deyil, lakin tənzimləyici RNA-ların kodlanması üçün kifayət qədər uzundur. microDNA-lar (eccDNA sinfindəki 100-1000 baz cütündən ibarət halqavari DNT-yə verilən addır), molekulyar süngərlər rolunu oynaya bilər (Molecular sponge – molekulyar səviyyədə bir molekulun digər molekul tərəfindən tutulub saxlanması ilə təsirlərinin aradan qaldırılması, transkripsiya faktorlarının tutulması vasitəsilə gen ekspressiyasına dolayı nəzarət edilməsi). Kumar P. və həmkarları mikroDNT-lərin insan qanında dövr edən DNT kimi mövcud olduğunu göstərdilər. Bu halqavari DNT-lərin xətti DNT-lərdən daha sabit olması maye biopsiyalarda biomarker kimi istifadə potensialına işarə edir. Burada əsas məqam xərçəng hüceyrələrindən buraxılan halqavari DNT-ləri normal hüceyrələrdən buraxılanlardan hüceyrəsiz mühitdə (plazma və ya serum) ayırd etməyi bacarmaqdır. Digər mühüm məqam isə budur: əgər bu mikroDNT-lər başqa hüceyrələr tərəfindən hüceyrə daxilinə alınıb işlənirsə, hüceyrələrarası rabitə yollarına yenisi əlavə oluna bilər.

Nəticə

Nəticə olaraq bu tədqiqat xromosomdankənar DNT-nin xərçəngə səbəb ola biləcək onkogenlər daşıya və şişlərə xərçəng dərmanlarına qarşı müqavimət qazandıra biləcəyini aydın göstərir. Bundan əlavə, onkogenlərin hüceyrədə yox olub ecDNA-nın içində gizlənə və xərçəng müalicəsi təsirsiz hala gəldikdə yenidən ortaya çıxa biləcəyini izah edir. Tədqiqat həmçinin ecDNA-nın gələcəkdə mühüm xərçəng müalicəsi hədəfi olacağına dair yeni üfüqlər açır.